008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016933942
■00520240214101509
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380385220
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30568040
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a590
■1001  ▼aHarmange,  Guillaume  Benoit  Georges.
■24510▼aManipulating  Cancer  Cell  States  to  Overcome  Drug  Resistance▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Pennsylvania.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(104  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Shaffer,  Sydney.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aPlasticity  enables  cells  to  change  their  gene  expression  state  in  the  absence  of  a  genetic  change.  At  the  single-cell  level,  gene  expression  states  can  persist  for  different  lengths  of  time,  which  is  a  quantitative  measurement  referred  to  as  gene  expression  memory.  Because  plasticity  is  not  encoded  by  genetic  changes,  these  states  can  be  reversible,  and  therefore,  are  amenable  to  modulation  by  disrupting  gene  expression  memory.  However,  we  currently  do  not  have  robust  methods  to  find  the  regulators  of  memory  or  to  track  state  switching  in  plastic  cell  populations.  Here,  we  developed  a  lineage  tracing-based  technique  to  quantify  gene  expression  memory  and  to  identify  cells  undergoing  state  switching.  Applied  to  human  melanoma  cells,  we  quantified  long-lived  fluctuations  in  gene  expression  states  that  underlie  resistance  to  targeted  therapy.  Further,  we  identified  the  PI3K  and  TGF-β  pathways  as  modulators  of  these  state  switching  dynamics.  Leveraging  the  PI3K  and  TGF-β  pathways  as  dials  on  switching  between  plastic  states,  we  propose  a  "pretreatment"  model  in  which  we  first  use  a  PI3K  inhibitor  to  modulate  the  gene  expression  states  of  the  cell  population  and  then  apply  targeted  therapy.  This  plasticity-informed  dosing  scheme  ultimately  leads  to  less  drug  resistance  than  targeted  therapy  alone.  Taken  together,  we  describe  a  technique  to  find  modulators  of  gene  expression  memory  and  then  apply  this  knowledge  to  alter  plastic  cell  states  and  their  connected  cell  fates.
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aSystematic  biology.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aOncology.
■653    ▼aDrug  resistance
■653    ▼aMelanoma  cells
■653    ▼aSingle  cell
■653    ▼aGene  expression
■653    ▼aCancer
■690    ▼a0423
■690    ▼a0379
■690    ▼a0992
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bCell  and  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16933942▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024