008240612s2021      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016930938
■00520240214095839
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379924157
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI28491668
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aHintz,  Hallie  McKee.
■24510▼aTargeting  the  Tumor  Stroma  Using  a  Monoclonal  Antibody  Platform  Technology▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Minnesota.  ▼c2021
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2021
■300    ▼a1  online  resource(196  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  LeBeau,  Aaron  M.;Hiasa,  Hiroshi.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Minnesota,  2021.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  added  to  any  third  party  search  indexes.
■520    ▼a1  in  9  men  will  be  diagnosed  with  prostate  cancer  during  their  lifetime  and  it  remains  the  second  leading  cause  of  cancer  death  among  American  men.  Men  who  fail  standard-of-care  androgen  deprivation  therapy  (ADT)  and  progress  to  metastatic  castration  resistant  prostate  cancer  (mCRPC)  are  left  with  few  therapeutic  options.  Current  second  line  therapies  only  provide  a  small  survival  benefit  and  there  is  a  critical  unmet  need  for  new  and  innovative  approaches  to  treat  mCRPC.  Imaging  is  a  crucial  aspect  of  mCRPC  clinical  management  used  for  the  detection  of  recurrent  or  distant  disease.  The  development  of  new  therapies  is  also  dependent  on  accurate  imaging  modalities  for  patient  staging  and  evaluating  treatment  response.  Our  research  shows  fibroblast  activation  protein  alpha  (FAP)  is  a  relevant  target  for  imaging  and  treating  mCRPC.  FAP  is  emerging  as  the  next  pan-cancer  target  given  its  upregulated  expression  in  cancer  associated  fibroblasts  (CAFs)  and  localization  to  the  tumor  microenvironment.  Here  we  document  the  discovery  and  validation  of  a  monoclonal  antibody  that  selectively  binds  to  FAP.  The  lead  antibody,  B12,  was  identified  from  a  naive  murine  single-chain  variable  fragment  antibody  phage  display  library  screened  against  recombinant  human  FAP.  The  heavy  and  light  chains  of  B12  were  cloned  into  full-length  human  immunoglobulin  1  vectors  and  expressed  as  a  chimeric  monoclonal  antibody  (B12  mAb).  B12  mAb  was  shown  to  detect  FAP  expression  in  cell  lines  and  was  rapidly  internalized  by  FAP-expressing  cells  in  vitro.  B12  mAb  demonstrated  cross-reactivity  with  murine  FAP,  but  not  with  the  highly  homologous  protease  human  dipeptidyl  peptidase  IV.  PET/CT  imaging  with  [89Zr]Zr-B12  mAb  demonstrated  high  tumor  uptake  and  long-term  retention  of  the  probe  in  several  preclinical  animal  models.  Furthermore,  we  show  its  superiority  to  other  clinically  investigated  imaging  probes  which  suggests  clinical  translation  of  B12  mAb  as  a  non-invasive  mCRPC  imaging  probe.  Next,  we  evaluated  the  therapeutic  potential  of  B12  mAb  as  an  antibody-dependent  cell-mediated  cytotoxicity  (ADCC)  inducing  agent  in  combination  with  an  engineered  NK-92MICD64  cell  therapy.  The  immunotherapy  demonstrated  selective  cytotoxicity  in  vitro  and  treatment  effectively  controlled  tumor  growth  in  an  animal  model.  Furthermore,  we  engineered  B12  mAb  as  an  antibody-drug  conjugate  (ADC)  and  showed  cytotoxic  effect  in  several  in  vitro  and  in  vivo  solid  tumor  models.  Overall,  this  research  represents  a  platform  technology  for  the  development  of  theranostics  targeting  FAP  that  could  provide  urgently  needed  therapies  and  imaging  probes  for  mCRPC  patients.
■590    ▼aSchool  code:  0130.
■650  4▼aPharmacology.
■650  4▼aMolecular  biology.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aOncology.
■653    ▼aCancer  immunotherapy
■653    ▼aMolecular  imaging
■653    ▼aMonoclonal  antibody
■653    ▼aNatural  killer  cell
■653    ▼aProstate  cancer
■653    ▼aTumor  microenvironment
■690    ▼a0419
■690    ▼a0307
■690    ▼a0982
■690    ▼a0992
■71020▼aUniversity  of  Minnesota▼bPharmacology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-01B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0130
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2021
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16930938▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024