008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016931769
■00520240214100115
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379615994
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30422495
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aStirtz,  Georgia.▼0(orcid)0000-0001-6069-8066
■24510▼aCellular  and  Genetic  Dynamics  of  the  Melanoma  Microenvironment▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bHarvard  University.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(177  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Zon,  Leonard.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aThe  tumor  microenvironment  is  comprised  of  a  diverse  assemblage  of  cells.  These  populations  dynamically  interact  with  one  another  in  varied  ways  that  modify  the  individual  cells  and  shape  the  overall  trajectory  of  the  tumor.  Here,  we  examine  the  ways  CD8+  T  cells,  cancer-associated  fibroblasts,  and  endothelial  cells  engage  with  tumors  and  are  reshaped  using  novel  imaging  and  genetic  techniques  in  an  autochthonous,  zebrafish  model  of  melanoma.  Using  in  vivo  live  imaging,  we  visualized  the  native  T  cell  response  throughout  tumor  development.  We  identified  crater-like  structures  on  the  surface  of  melanoma  tumors  wherein  CD8+  T  cells  preferentially  accumulate  and  engage  with  dendritic  cells  and  melanoma  cells.  Upon  immune  stimulation  with  CpG  ODN  or  TGFb-inhibitor,  crater-resident  CD8+  T  cells  were  found  engaging  with  apoptotic  melanoma  cells  along  the  crater  edge  and  expressing  ifng  in  tight  clusters,  respectively.  These  craters  were  conserved  in  human  melanoma  tumors  in  perivascular  spaces  and  at  the  stromal  border  and  similarly  harbor  accumulations  of  CD8+  T  cells.  We  then  used  sequencing-based  approaches  to  assess  the  transformation  of  stromal  populations  in  the  context  of  zebrafish  melanoma.  We  identified  a  cancer-activated  fibroblast  population  that  exhibited  a  distinct  transcriptional  signature  and  a  unique  chromatin  landscape.  Zebrafish  melanoma  cancer-activated  fibroblasts  specifically  upregulated  a  variety  of  secreted  factors,  including  cxcl8b.1  (IL8).  We  found  that  overexpression  of  cxcl8b.1  in  zebrafish  melanoma  induces  a  robust  change  in  tumor  vascularization  indicative  of  increased  angiogenesis  and  a  trend  toward  CD8-  T  cell  infiltration.  Finally,  we  used  genetic  lineage  tracing  to  assess  clonal  dynamics  of  tumor,  endothelial,  and  stromal  cells  in  zebrafish  melanoma.  We  identified  clonal  expansion  of  tumor  cells  in  BRAF-  and  NRAS-mutant  melanoma.  While  endothelial  cells  did  not  exhibit  significant  changes  in  clonal  dominance  or  diversity,  stromal  cells  in  aged  NRAS  tumor-bearing  fish  displayed  a  trend  toward  decreasing  clone  number  and  dominance  of  1-2  clones,  suggesting  that  tumor  stroma  is  selectively  shaped  by  the  tumor  or  surrounding  tissue.  Together  this  work  identifies  novel  cellular  dynamics  between  CD8+  T  cells,  stromal  cells,  endothelial  cells,  and  tumor  cells  and  highlights  ways  in  which  cellular  interactions  shape  the  activity  of  the  tumor  niche.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aBiology.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aCellular  biology.
■653    ▼aClonality
■653    ▼aMelanoma
■653    ▼aStromal  cells
■653    ▼aT  cells
■653    ▼aTumor  microenvironment
■690    ▼a0306
■690    ▼a0982
■690    ▼a0379
■71020▼aHarvard  University▼bMedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931769▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024