008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016934031
■00520240214101520
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380387804
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30569924
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aNouel,  Joangela  J.
■24510▼aZER1  Contributes  to  the  Growth  of  HPV-Positive  Cancers▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Pennsylvania.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(140  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  White,  Elizabeth  A.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aHuman  Papillomaviruses  (HPVs)  are  responsible  for  about  4.5%  of  human  cancers  worldwide.  Expression  of  the  HPV  oncoproteins  E6  and  E7  drives  HPV-mediated  carcinogenesis.  HPV  E7  oncoproteins  bind  to  host  proteins  to  facilitate  virus  replication  and  drive  cancer  progression.  Numerous  interactors  of  the  HPV  E7  protein  have  been  identified.  However,  it  is  unclear  which  interactors  are  responsible  for  the  carcinogenic  activity  of  HPV  E7.  A  proteomics  study  of  HPV  E7-host  protein  interactions  identified  the  cellular  protein  ZER1  as  a  binding  partner  of  the  E7  protein  from  HPV16,  the  genotype  most  frequently  associated  with  human  cancers.  The  HPV16  E7-ZER1  interaction  is  unique  among  HPV  E7s  tested  to  date.  ZER1  is  a  substrate  specificity  factor  for  a  CUL2-RING  ubiquitin  ligase.  It  is  known  that  viral  oncoproteins  frequently  redirect  cellular  targets  for  proteasomal  degradation  to  reprogram  the  host  cell.  In  my  dissertation,  I  performed  cell-based  assays,  particularly  cell  growth  and  soft  agar  assays,  cancer  dependency  data  analysis,  and  systematic  approaches  to  determine  whether  ZER1  could  enable  some  of  the  carcinogenic  activity  of  HPV16  E7.  I  developed  an  HPV16  E7  mutant  that  cannot  bind  ZER1  and  demonstrated  that  it  is  impaired  in  the  ability  to  promote  keratinocyte  growth.  Depleting  ZER1  reduced  the  growth  of  HPV  E7-expressing  keratinocytes  and  the  anchorage-independent  growth  of  HPV-positive  cervical  cancer  cells.  Moreover,  I  found  that  CUL2ZER1  contribute  to  but  are  not  the  only  factors  required  for  HPV16  E7  to  degrade  RB1.  Using  cancer  dependency  data,  I  identified  ZER1  and  UBE3A  as  the  only  two  genes  essential  in  most  of  the  HPV-positive  but  not  HPV-negative  cancer  cell  lines.  I  found  that  ZER1  is  essential  for  the  viability  of  many  HPV-positive  cancer  cells,  regardless  of  the  specific  HPV  genotype.  Our  systematic  analysis  identified  cellular  proteins  that  interact  with  ZER1.  I  also  identified  changes  in  host  protein  abundance  in  HPV16  E7-expressing  keratinocytes,  some  of  which  could  depend  on  ZER1  binding  to  HPV16  E7.  In  conclusion,  my  dissertation  demonstrates  that  ZER1  contributes  to  HPV-mediated  carcinogenesis  and  reveals  an  opportunity  to  target  ZER1  for  therapeutic  application  against  cancers  caused  by  HPV. 
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aMolecular  biology.
■650  4▼aVirology.
■650  4▼aCellular  biology.
■653    ▼aCarcinogenesis
■653    ▼aHost  cell
■653    ▼aHPV  E7  protein
■653    ▼aHuman  papillomavirus
■653    ▼aZER1  binding
■690    ▼a0307
■690    ▼a0720
■690    ▼a0379
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bCell  and  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16934031▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024