008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
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■020    ▼a9798380314992
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30631267
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a576
■1001  ▼aFieweger,  Rachael  Alexis.▼0(orcid)0000-0002-7696-1217
■24510▼aCharacterizing  the  Roles  for  Host-Derived  Lipids  During  Mycobacterium  tuberculosis  Infection▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bCornell  University.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(119  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  VanderVen,  Brian.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Cornell  University,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aMycobacterium  tuberculosis  (Mtb),  the  causative  agent  of  tuberculosis,  is  a  proficient  bacterial  pathogen  capable  of  establishing  long-term  infection  in  humans.  An  important  factor  contributing  to  the  long-term  survival  of  Mtb  is  its  ability  to  utilize  host-derived  lipids  both  as  an  energy  source  and  as  precursors  for  biosynthesis  of  cell  envelope  lipids  that  act  as  essential  virulence  factors.To  take  advantage  of  host  nutrients,  Mtb  employs  importers,  Mce1  and  Mce4,  to  facilitate  uptake  of  fatty  acids  and  cholesterol,  respectively.  These  multiprotein  complexes  are  hypothesized  to  utilize  the  same  ATPase,  MceG,  to  enable  translocation  of  lipid  substrates  into  the  cytosol.  Key  shared  subunits  have  been  identified  as  essential  for  stabilizing  the  two  transporters,  therefore  we  investigated  the  role  of  MceG  in  stabilizing  the  Mce1  and  Mce4  complexes.  We  show  enzymatic  activity  of  MceG  is  required  for  Mce1-  and  Mce4-mediated  transport  of  fatty  acids  and  cholesterol  and  that  loss  of  lipid  uptake  in  mutants  lacking  MceG  is  due  to  degradation  of  the  complexes.  Lastly,  we  show  that  MceG  is  required  for  full  fitness  in  mice  indicating  that  MceG  may  be  a  bottleneck  that  could  be  exploited  by  novel  therapeutics.Once  imported,  host  lipids  can  be  assimilated  into  Mtb  lipid  biosynthetic  pathways  to  produce  virulence  factors  that  influence  the  host  immune  response  and  aid  in  the  establishment  of  infection.  One  such  immune  response  is  dependent  on  prostaglandin  E2  (PGE2),  which  regulates  both  cell  death  pathways  and  macrophage  type  I  interferon  (IFN)  responses,  yet  how  Mtb  induces  PGE2  production  remains  poorly  understood.  Here,  we  demonstrate  that  the  cell  wall  lipid,  phthiocerol  dimycocerosate  (PDIM),  is  required  to  stimulate  PGE2  synthesis  during  Mtb  infection  in  mice  and  in  macrophages  ex  vivo.  Additionally,  PDIM-dependent  stimulation  of  PGE2  production  occurs  independent  of  signaling  through  IL-1β  but  requires  export  of  the  ESX-1  secretory  protein,  ESAT-6.  Overall,  this  work  reveals  a  new  aspect  of  Mtb  sensing  in  the  cytosol  of  macrophages  and  provides  a  more  complete  understanding  of  critical  events  in  lipid  homeostasis  during  Mtb  infection.
■590    ▼aSchool  code:  0058.
■650  4▼aMicrobiology.
■650  4▼aPathology.
■650  4▼aVirology.
■653    ▼aMtb  infection
■653    ▼aMycobacterium  tuberculosis
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■653    ▼aMacrophages
■690    ▼a0410
■690    ▼a0720
■690    ▼a0571
■71020▼aCornell  University▼bMicrobiology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0058
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16934605▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024