008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016931921
■00520240214100348
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379755508
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30426753
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a575
■1001  ▼aJain,  Naveen.
■24510▼aBeyond  Luck  of  the  Draw:  Uncovering  Cell-Intrinsic  Determinants  in  Reprogramming  Somatic  Cells  to  Pluripotency▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Pennsylvania.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(198  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Raj,  Arjun;Bartolomei,  Marisa  S.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aGene  expression  variability  between  genetically  identical  single  cells,  previously  viewed  as  random  noise,  can  drive  functional  biological  behaviors.  These  phenotypes,  remarkably,  can  even  be  dictated  by  transient  differences  in  a  handful  of  key  genes.  Currently,  we  know  little  of  how  gene  expression  variability  may  affect  reprogramming  somatic  cells  into  induced  pluripotent  stem  cells  (iPSCs)  by  expression  of  the  four  "Yamanaka"  factors  of  OCT4,  KLF4,  SOX2,  and  MYC  (OKSM).  Even  in  homogenous  conditions  in  isogenic  cells,  only  a  very  rare  (1%)  subset  of  cells  admit  reprogramming,  and  the  characteristics  of  this  subset  remain  unknown.  The  prevailing  view  is  that  this  subset  is  determined  by  random  chance,  mediated  by  the  probabilistic  binding  and  activity  of  the  OKSM  factors  early  in  reprogramming.  However,  recent  demonstrations  that  related  cells  share  the  same  reprogramming  outcome  implies  the  existence  of  pre-existing,  intrinsic  differences  that  drive  reprogramming  fates  and  that  are  heritable  across  cell  division.  Here,  we  leverage  a  retrospective  clone  tracing  method  to  identify  and  characterize  individual  human  fibroblast  cells  "primed"  to  become  iPSCs  in  the  initial  population  before  exposure  to  OKSM.  These  primed  fibroblasts  showed  gene  expression  markers  of  increased  cell  cycle  speed  and  decreased  fibroblast  activation,  both  of  which  we  demonstrate  directly  affect  reprogramming  outcomes.  Furthermore,  knockdown  of  a  fibroblast  activation  factor  identified  by  our  analysis  led  to  increased  reprogramming  efficiency,  identifying  it  as  a  barrier  to  reprogramming.  Changing  the  frequency  of  reprogramming  by  inhibiting  the  activity  of  epigenetic  modifiers  led  to  an  enlarging  of  the  pool  of  cells  that  were  primed  for  reprogramming,  indicating  that  the  primed  state  is  not  fixed  but  context-dependent.  Our  results  show  that  even  homogeneous  cell  populations  can  exhibit  heritable  molecular  variability  that  can  dictate  whether  individual  rare  cells  will  reprogram  or  not.  Furthermore,  we  provide  evidence  in  support  of  a  model  of  reprogramming  that  is  predominantly  deterministic  instead  of  stochastic.
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aGenetics.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aMolecular  biology.
■653    ▼aSomatic  cells
■653    ▼aPluripotency
■653    ▼aCell-intrinsic  determinants
■653    ▼aGene  expression
■690    ▼a0369
■690    ▼a0379
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bCell  and  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931921▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024