008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016931555
■00520240214100042
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379756536
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30314184
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a575
■1001  ▼aBone,  William.
■24510▼aDissecting  Complex  Disease  Pleiotropy  Through  Multi-Trait  Association  Studies▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Pennsylvania.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(143  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Voight,  Benjamin  F.;Ritchie,  Marylyn  D.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aThe  success  of  biobanks  in  collecting  phenotype  and  genotype  data  from  millions  of  people  has  dramatically  changed  the  scale  of  genetic  associations  studies.  The  collection  of  these  data  has  made  it  possible  to  study  the  genetics  of  many  more  human  traits  in  larger  cohorts,  and  has  shown  that  pleiotropy,  the  phenomenon  where  a  single  genetic  locus  has  an  effect  on  multiple  traits,  is  ubiquitous  in  the  human  genome.  Pleiotropy  is  particularly  common  between  cardiometabolic  traits  and  complex  diseases,  such  as  circulating  lipid  levels  and  coronary  artery  disease.  We  can  study  pleiotropy  to  better  understand  the  relationships  between  these  traits  and  detect  novel  therapeutic  opportunities  for  these  diseases.  Using  a  number  of  different  methods,  I  worked  to  first  detect  pleiotropic  loci  that  involved  cardiometabolic  traits  and  then  understand  the  genetic  mechanisms  behind  these  pleiotropic  loci.  I  did  this  by  using  multi-trait  genetic  association  methods  to  detect  loci  associated  with  multiple  traits,  both  in  common  variants  via  multi-trait  genome-wide  association  studies  (GWAS)  and  in  rare  variants  using  multi-trait  gene  burden  analyses.  A  vital  tool  for  identifying  candidate  causal  genes  at  pleiotropic  loci  identified  from  multi-trait  GWAS  was  genetic  colocalization  analysis  between  GWAS  signals  and  expression  quantitative  trait  loci  (eQTL)  and  splicing  quantitative  trait  loci  (sQTL).  These  analyses  allowed  us  to  identify  which  eQTL  and  sQTL  signals  for  genes  have  evidence  of  sharing  the  same  causal  variants  as  the  GWAS  signals.  Part  of  the  work  presented  here  is  the  development  of  a  framework  for  performing  these  QTL-GWAS  colocalization  analyses  at  scale.  Throughout  these  analyses  we  detected  several  loci  with  evidence  of  pleiotropy  and  identify  many  candidate  causal  genes  supported  by  statistical  genetics  work  as  well  as  functional  work.  Some  of  these  genes,  such  as  DOCK4  and  PCSK6,  may  be  good  candidates  for  therapeutic  targets  to  treat  multiple  diseases.  These  experiments  show  how  we  can  use  large-scale  genetic  and  phenotypic  data  from  biobanks  to  better  understand  the  relationships  between  human  diseases  and  leverage  this  to  identify  potential  therapeutic  targets.  Supplemental  files  for  this  document  include:  Supplementary  Methods,  Supplementary  Tables  1-15,  and  Supplementary  Figures  S1-S6  for  Chapter  3,  Supplementary  Methods,  Supplementary  Tables  1-8,  and  Supplementary  Figures  S1-S36  for  Chapter  4,  and  Supplementary  Tables  1-3  for  Chapter  5.
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aGenetics.
■650  4▼aStatistics.
■650  4▼aMedicine.
■653    ▼aCardiometabolic  traits
■653    ▼aColocalization
■653    ▼aMulti-trait  GWAS
■653    ▼aBiobanks
■653    ▼aPleiotropy
■690    ▼a0369
■690    ▼a0463
■690    ▼a0564
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bGenomics  and  Computational  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931555▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024