008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016933144
■00520240214101209
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379916268
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30525297
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616
■1001  ▼aHerdy,  Joseph  Roger,  III.
■24510▼aNeuronal  Reprogramming  to  Study  Human  Brain  Aging  and  Disease▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  California,  San  Diego.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(136  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Gage,  Fred;Yeo,  Gene.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  San  Diego,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aThe  individual  unit  of  computation  in  the  human  brain  is  the  neuron.  To  advance  our  understanding  of  the  human  brain,  we  need  to  generate  relevant  cellular  models  of  human  neurons  in  vitro.  Direct  conversion  of  human  somatic  fibroblasts  into  induced  neurons  (iNs)  allows  for  the  generation  of  functional  neurons  while  bypassing  any  stem  cell  intermediary  stages.  Although  iN  technology  has  an  enormous  potential  for  modeling  age-related  diseases,  as  well  as  therapeutic  approaches,  the  technology  faces  limitations  due  to  variable  conversion  efficiencies  and  a  lack  of  thorough  understanding  of  the  signaling  pathways  directing  iN  conversion.  Here,  I  introduce  a  new  all-in-one  inducible  lentiviral  system  that  simplifies  fibroblast  transgenesis  for  the  two  pioneer  transcription  factors,  Ngn2  and  Ascl1,  and  a  small  molecule  cocktail  that  markedly  improves  iN  yields  and  sheds  new  insight  into  the  mechanisms  influencing  direct  iN  conversion.  Next,  I  will  apply  the  iN  protocol  on  a  cohort  of  Alzheimer's  disease  (AD)  and  healthy  age  matched  control  donor  samples  to  model  age-related  molecular  phenotypes  in  AD  neurons.  I  previously  found  that  AD  brains  have  significantly  higher  proportions  of  neurons  that  express  senescence  markers,  and  their  distribution  indicates  bystander  effects.  AD  patient-derived  iNs  exhibit  strong  transcriptomic,  epigenetic,  and  molecular  biomarker  signatures  that  illuminate  a  specific  human  neuronal  senescence-like  state.  AD  iN  single-cell  transcriptomics  revealed  that  senescent  neurons  face  oncogenic  challenges,  and  metabolic  dysfunction,  and  they  display  a  proinflammatory  signature.  Integrative  profiling  of  the  inflammatory  secretome  of  AD  iNs  and  patient  cerebral  spinal  fluid  revealed  a  neuronal  senescence-associated-secretory-phenotype,  that  can  trigger  astrogliosis  in  human  astrocytes.  Finally,  I  show  that  targeting  senescence-like  neurons  with  senotherapeutics  could  be  a  novel  strategy  for  preventing  or  treating  AD.
■590    ▼aSchool  code:  0033.
■650  4▼aNeurosciences.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aAging.
■653    ▼aAlzheimer's  disease
■653    ▼aInduced  neurons
■653    ▼aSASP
■653    ▼aSenescence
■653    ▼aHuman  somatic  fibroblasts
■690    ▼a0317
■690    ▼a0379
■690    ▼a0493
■71020▼aUniversity  of  California,  San  Diego▼bNeurosciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-01B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0033
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16933144▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024