008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016931669
■00520240214100101
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379758417
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30418234
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aAubin,  Rachael  G.
■24510▼aUnderstanding  the  Cellular  and  Gene-Regulatory  Mechanisms  Underlying  the  Mesenchymal  Transition  of  Ependymoma  Tumor  Cells  Using  Omics  Approaches▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Pennsylvania.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(166  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Camara,  Pablo  G.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aChildhood  ependymoma  is  a  cancer  of  the  central  nervous  system  with  a  chronic  relapsing  pattern.  With  little  evidence  that  adjuvant  chemotherapies  extend  patient  survival,  surgical  resection  followed  by  radiotherapy  remains  the  best  treatment  for  this  disease.  In  children,  the  most  common  and  aggressive  ependymoma  subgroup  is  posterior  fossa  ependymoma  type  A  (PFA)  which  has  a  10-year  progression-free  survival  rate    25%  and  10-year  overall  survival  rate  of  55%.  Single-cell  transcriptomic  analyses  of  these  tumors  have  identified  tumor-derived  cell  lineages  that  resemble  developmental  radial  glia  cells  and  a  tumor  cell  population  with  a  mesenchymal  gene  expression  profile  that  is  associated  with  poor  prognosis.  However,  little  is  known  about  the  cellular  and  molecular  mechanisms  that  enable  the  initiation,  maintenance,  and  differentiation  of  these  tumor  cells.  In  this  dissertation,  we  use  transcriptomic  (Chapter  2)  and  chromatin  accessibility  (Chapter  3)  data  to  identify  the  cell  types,  signaling  pathways,  transcription  factors,  and  enhancers  associated  with  PFA  tumor  cell  dynamics.  We  find  that  tumor  cells  that  recapitulate  neurodevelopmental  programs  are  driven  by  WNT/β-catenin  signaling  while  the  mesenchymal  phenotype  is  associated  with  TGF-β  and  TNF-α/NFκB  signaling  and  the  activation  of  transcription  factors  like  NFkB,  AP-1,  MAF/BACH,  MYC,  and  HIF1A.  We  are  also  the  first  to  use  single-cell  omics  data  to  characterize  the  ependymal  tumor  microenvironment  and  identify  pro-inflammatory  microglia  as  an  important  mediator  of  the  mesenchymal  transition  of  ependymoma  tumor  cells.  Building  upon  on  the  computational  methods  used  to  analyze  these  data,  we  developed  ConDecon,  a  clustering-independent deconvolution  method  for  inferring  high-resolution  cell  abundances  from  bulk  tissues  using  single-cell  data  as  reference  (Chapter  4).  Applying  ConDecon  to  the  transcriptomic  data  of  pediatric  ependymal  tumors  from  the  posterior  fossa,  we  find  that  as  tumor  cells  transition  into  a  mesenchymal  phenotype,  microglia  gain  a  neurodegenerative  inflammatory  phenotype.  Altogether,  these  investigations  improve  our  understanding  of  the  oncogenic  mechanisms  regulated  pediatric  posterior  fossa  ependymoma  and  identify  promising  targets  for  therapeutic  intervention. 
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aBioinformatics.
■650  4▼aOncology.
■650  4▼aCellular  biology.
■653    ▼aBrain  cancer
■653    ▼aDeconvolution
■653    ▼aMesenchymal  transition
■653    ▼aMicroglia
■653    ▼aOmics
■653    ▼aSingle-cell  data
■690    ▼a0715
■690    ▼a0992
■690    ▼a0379
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bBioengineering.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931669▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024