008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016931845
■00520240214100126
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379755959
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30425355
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a576
■1001  ▼aMatsuda,  Rina.
■24510▼aIntestinal  Granuloma  Formation  and  Function  During  Yersinia  pseudotuberculosis  Infection▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Pennsylvania.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(132  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Brodsky,  Igor  E.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aGranulomas  are  organized  immune  cell  aggregates  that  form  in  response  to  chronic  infection  or  antigen  persistence.  The  bacterial  pathogen  Yersinia  pseudotuberculosis  (Yp)  blocks  innate  inflammatory  signaling  and  immune  defense,  inducing  neutrophil-rich  pyogranulomas  within  lymphoid  tissues.  However,  whether  pyogranulomas  contribute  to  control  of  enteropathogenic  Yersinia  at  the  intestinal  barrier  was  previously  unknown.  Through  the  work  in  this  dissertation,  we  uncover  that  Yp  triggers  pyogranuloma  formation  within  the  murine  intestinal  mucosa.  Monocyte-lineage  cells  were  critical  for  granuloma-mediated  control  of  Yp,  as  mice  lacking  circulating  monocytes  fail  to  form  defined  pyogranulomas  and  succumb  to  Yp  infection.  Yersinia  lacking  YopE  and  YopH,  virulence  factors  that  target  actin  polymerization  to  block  phagocytosis  and  reactive  oxygen  burst,  do  not  induce  pyogranulomas,  indicating  that  intestinal  pyogranulomas  form  in  response  to  Yp  blockade  of  the  host  immune  response.  Mutation  of  YopH  restores  pyogranuloma  formation  and  control  of  Yp  in  mice  lacking  circulating  monocytes,  demonstrating  that  monocytes  overcome  YopH-dependent  blockade  of  innate  immune  defense.  Additionally,  we  demonstrate  that  the  pro-inflammatory  cytokine  tumor  necrosis  factor  (TNF)  is  required  for  monocyte-mediated  control  of  Yp  within  intestinal  pyogranulomas.  We  find  that  TNF  signals  in  an  autocrine  manner  to  drive  monocyte-intrinsic  production  of  interleukin-1  (IL-1),  which  signals  through  IL-1  receptor  on  non-hematopoietic  cells  to  enable  formation  of  intact  pyogranulomas  and  control  of  Yersinia  infection.  We  uncover  a  TNF-IL-1  circuit  as  a  crucial  driver  of  intestinal  granuloma  formation  and  function,  mechanistically  defining  the  cellular  source  and  target  of  TNF  signaling  that  restricts  intestinal  Yersinia  infection.  Overall,  this  work  reveals  an  unappreciated  site  of  Yersinia  intestinal  invasion  and  defines  host  and  pathogen  drivers  of  intestinal  granuloma  formation.  These  findings  increase  our  understanding  of  granuloma-mediated  restriction  of  pathogens  and  may  have  implications  for  the  development  of  therapeutics  that  enhance  pathogen  control  within  granulomas  or  suppress  granulomatous  inflammation  in  the  context  of  autoimmune  and  inflammatory  disease.
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aMicrobiology.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aMolecular  biology.
■653    ▼aGranuloma
■653    ▼aYersinia
■653    ▼aPyogranuloma  formation
■653    ▼aInflammatory  disease
■690    ▼a0410
■690    ▼a0982
■690    ▼a0379
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bCell  and  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931845▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024