008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016935288
■00520240214101914
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380857840
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30687628
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aNhieu,  Jennifer.
■24510▼aTargeting  Cellular  Retinoic  Acid  Binding  Protein  1  to  Modulate  Non-Canonical  Retinoic  Acid  Signaling▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Minnesota.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(159  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-05,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Wei,  Li-Na.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Minnesota,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aAll-trans-retinoic  acid  (atRA)  is  the  principle  active  metabolite  of  vitamin  A  and  is  essential  for  almost  all  biological  functions.  Canonically,  atRA  exerts  its  actions  through  retinoic  acid  receptors  (RARs)  located  in  the  nucleus  to  regulate  gene  transcription.  atRA  also  possesses  "non-canonical  activities"  that  modulate  cell  signaling,  and  is  defined  by  (1)  RAR-independence,  (2)  a  rapid  time-scale  and  (3)  cytosolic  localization.  The  primary  mediator  of  this  non-canonical  activity  is  the  highly  conserved  cellular  retinoic  acid  binding  protein  1  (CRABP1).  CRABP1  was  previously  thought  to  only  function  in  the  binding  and  sequestration  of  atRA  to  regulate  cellular  bio-availability.  However,  studies  of  two  non-canonical  pathways  have  established  CRABP1  as  a  mediator  of  non-canonical  atRA  activity.  The  first  is  CRABP1-mediated  regulation  of  the  mitogen  activated  protein  kinase  (MAPK)  pathway  with  physiological  and  disease  relevance  in  stem  cell  proliferation,  cancer,  immune  regulation,  and  obesity.  The  second  is  CRABP1-mediated  regulation  of  calcium  (Ca2+)-calmodulin  dependent  kinase  II  (CaMKII)  activation  with  physiological  and  disease  relevance  in  cardiac  dysfunction  and  motor  neuron  degenerative  diseases  such  as  amyotrophic  lateral  sclerosis  (ALS).  Nuclear  Magnetic  Resonance  (NMR)  spectroscopy  and  molecular  studies  determined  the  structural  and  molecular  mechanism  underlying  CRABP1-mediated  regulation  of  CaMKII  activation.  Mechanistically,  CRABP1  preferentially  complexes  with  the  inactive  form  of  CaMKII  to  ultimately  dampen  CaMKII  activation.  Alanine  mutagenesis  studies  have  determined  that  CRABP1  residues  within  a  proposed  CaMKII  interaction  surface  and  an  allosteric  site  maintain  this  preference.  Mutation  of  these  residues  can  shift  CRABP1  preference  towards  the  active  form  of  CaMKII.  Two  novel  CRABP1  ligands  (C4  and  C32)  were  also  characterized  as  potential  therapeutic  agents  that  may  be  developed  to  target  the  CRABP1-CaMKII  pathway  in  motor  neuron  (MN)  diseases.  In  a  reconstituted  MN  culture  model,  C4  and  C32  can  dampen  CaMKII  activation  in  a  CRABP1-dependent  manner.  In  an  immortalized  MN  cell  line  (MN1)  C4  and  C32  can  protect  against  excitotoxic-mediated  MN  death  induced  by  ionomycin  treatment.  The  primary  sequence  of  CRABP1  is  extremely  conserved  among  animal  species,  with  only  one  substitution  observed  at  amino  acid  position  86,  suggesting  important  functional  constraints  placed  upon  CRABP1  sequence  during  evolution.  Data  mining  of  reported  human  studies  was  performed  to  determine  the  relevance  of  CRABP1  in  human  health  and  disease.  Associations  of  CRABP1  with  various  human  diseases  were  identified,  including  altered  human  CRABP1  gene  expression  and  the  presence  of  variants  in  cancers,  ALS,  and  several  rare  diseases.  The  studies  within  this  dissertation  elucidate  the  structural  and  molecular  mechanism  of  CRABP1-mediated  regulation  of  cell  signaling,  specifically  in  CaMKII  activation.  The  results  suggest  a  potential  therapeutic  approach  in  targeting  the  CRABP1-CaMKII  pathway  with  CRABP1-selective  ligands  to  manage  MN  diseases.  These  results  expand  our  understanding  of  CRABP1  in  mediating  the  non-canonical  activity  of  atRA  hormone,  particularly  in  modulating  various  cell  signaling  pathways  to  maintain  health.  The  results  also  uncover  complex  mechanisms  through  which  CRABP1-selective,  atRA-like  compounds  may  be  further  developed  in  therapeutic  applications.
■590    ▼aSchool  code:  0130.
■650  4▼aPharmacology.
■650  4▼aNeurosciences.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences.
■653    ▼aatRA
■653    ▼aBeta-barrel  protein
■653    ▼aCRABP1
■653    ▼aKinase
■653    ▼aMotor  neuron
■653    ▼aNon-canonical  retinoic  acid  activity
■690    ▼a0419
■690    ▼a0317
■690    ▼a0572
■71020▼aUniversity  of  Minnesota▼bPharmacology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-05B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0130
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16935288▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024