008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016932238
■00520240214100432
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379611323
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30490363
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aRoach,  Lara  Christine.▼0(orcid)0000-0003-2534-6588
■24510▼aCharacterizing  the  Transcriptional  and  Chromatin  Landscapes  of  Cancer  Metastasis▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bHarvard  University.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(103  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Mostoslavsky,  Raul.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aCancer  cells  must  overcome  numerous  challenges  in  order  to  establish  distant  metastatic  lesions.  Thus,  distinct  molecular  programs  are  required  to  provide  cancer  cells  with  the  ability  to  adapt  and  develop  overt  metastases.  Previous  work  has  pointed  toward  epigenetic  adaptations,  as  opposed  to  additional  genetic  mutations,  in  driving  metastatic  outgrowth.To  better  understand  large-scale  transcriptional  and  chromatin  landscape  changes  in  metastasis,  we  performed  unbiased  RNA-seq  and  ATAC-seq  on  matched  primary  and  metastatic  tumors  from  an  established  PDAC  mouse  model.  This  model  uniquely  develops  rapid  metastatic  lesions,  unlikely  to  carry  de  novo  mutations,  in  both  the  liver  and  lung.  RNA-sequencing  analysis  identified  significantly  differentially  expressed  gene  signatures,  including  a  common  pro-metastatic  gene  signature  regardless  of  metastatic  site.  Parallel  ATAC-seq  analysis  revealed  differential  chromatin  accessibility,  the  majority  of  which  occurred  outside  of  promoter  regions.  We  used  combined  RNA-seq  and  ATAC-seq  analysis  to  define  specific  gene  sets  based  on  differential  gene  expression  and  chromatin  accessibility,  and  we  revealed  a  subset  of  genes  that  are  combinatorially  regulated  by  both  poised  and  newly  opened  genomic  elements.  Using  transcription  factor  motif  analysis,  we  identified  top  shared  and  lung-specific  transcription  factors  of  interest,  which  included  the  AP-1  and  CNC  families.  Lastly,  the  additional  analysis  of  a  breast  cancer  (BC)  mouse  model  revealed  that  both  PDAC  and  BC  lung  mets  show  an  enrichment  for  ETS  family  transcription  factor  motifs,  highlighting  potentially  shared  regulatory  programs  that  could  be  driven  by  their  shared  metastatic  niche.Finally,  in  addition  to  investigating  the  large-scale  regulation  of  metastasis,  we  followed  up  on  one  driver  of  PDAC  liver  metastasis,  DPYS.  DPYS  (dihydropyrimidinase)  is  the  second  enzyme  involved  in  pyrimidine  breakdown,  and  RNA-seq  analysis  of  both  bulk  tissue  and  sorted  tumor  cells  showed  significant  upregulation  of  DPYS  expression  in  PDAC  liver  metastases.  Through  shRNA  knockdown  and  rescue  overexpression,  we  show  that  DPYS  is  important  for  PDAC  liver  metastasis  formation  both  in  vitro  and  in  vivo.  Additionally,  we  propose  a  unique  mechanism  where  the  synthesis  of  methylmalonic  acid  mediates  the  effect  of  pyrimidine  catabolism  on  EMT  maintenance  in  established  liver  metastases.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aMolecular  biology.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aOncology.
■653    ▼aCancer  cells
■653    ▼aMetastatic  lesions
■653    ▼aMolecular  programs
■653    ▼aMetastatic  tumors
■690    ▼a0307
■690    ▼a0379
■690    ▼a0992
■71020▼aHarvard  University▼bMedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16932238▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024