008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016932892
■00520240214101125
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379611361
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30490189
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616
■1001  ▼aZhang,  Hanxiong  Bear.▼0(orcid)0000-0003-2327-6694
■24510▼aCannabidiol  Modulation  of  Ion  Channels  and  Neuronal  Excitability▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bHarvard  University.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(168  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Bean,  Bruce  P.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aCannabidiol  (CBD)  is  a  non-intoxicating  phytocannabinoid  from  Cannabis  sativa.  In  human  clinical  trials  and  animal  models,  CBD  shows  anti-epileptic  and  analgesic  efficacy.  The  goal  of  my  thesis  work  was  to  explore  how  CBD  modulates  various  ion  channels  to  affect  neuronal  excitability.In  Chapter  1,  I  describe  CBD  inhibition  of  primary  nociceptive  neuron  (nociceptor)  excitability  at  sub-micromolar  concentrations.  CBD  is  more  potent  than  the  local  anesthetic  bupivacaine  in  reducing  nociceptor  firing.  The  reduction  in  firing  can  be  explained  by  inhibition  of  both  tetrodotoxin  (TTX)-sensitive  sodium  currents  (mostly  Nav1.7)  and  TTX-resistant  sodium  currents  (Nav1.8).  CBD  binds  particularly  tightly  to  the  slow  inactivated  states  of  Nav1.8  with  a  Kd  (dissociation  constant)  of  150  nM.  The  data  suggest  a  molecular  explanation  for  CBD's  analgesic  effect  and  a  strategy  for  analgesic  drug  development  by  targeting  slow  inactivated  states  of  Nav1.8.In  Chapter  2,  I  describe  CBD  inhibition  of  human  Nav1.7  (hNav1.7)  channels,  with  results  suggesting  that  CBD  binds  tightly  to  inactivated  states  of  the  channel,  with  a  Kd  (dissociation  constant)  of  65  nM.  CBD-bound  hNav1.7  channels  show  decreased  availability  and  slowed  recovery  rate.  The  electrophysiological  data  suggesting  that  CBD  stabilizes  the  inactivated  states  of  Nav1.7  channels  is  consistent  with  structures  of  CBD  bound  to  hNav1.7  obtained  by  our  collaborators,  showing  two  distinct  binding  sites,  including  a  novel  binding  site  adjacent  to  the  receptor  site  for  the  inactivating  "wedge"  of  the  channel.  These  data  provide  a  plausible  structural  correlate  of  state-dependent  inhibition  of  hNav1.7  by  CBD  and  a  structural  blueprint  for  future  design  of  CBD-based  analgesic  drugs  with  improved  properties.In  Chapter  3,  I  describe  enhancement  of  Kv7  currents  by  CBD  at  concentrations  as  low  as  30  nM.  CBD  enhances  Kv7.2/7.3  current  by  shifting  the  voltage  dependence  of  channel  activation  in  the  hyperpolarizing  direction.  Enhancement  is  observed  for  Kv7  channels  mediating  M-current  in  native  neurons  as  well  as  for  cloned  human  Kv7.2/7.3  channels.Together,  these  results  show  that  CBD  acts  at  sub-micromolar  levels  to  inhibit  multiple  types  of  voltage-dependent  sodium  channels  and  to  activate  Kv7.2/7.3  channels  and  suggest  that  a  combination  of  these  effects  may  contribute  to  the  efficacy  of  CBD  in  treating  epilepsy  and  pain.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aNeurosciences.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences.
■653    ▼aCannabidiol
■653    ▼aElectrophysiology
■653    ▼aIon  channels
■653    ▼aNeuronal  excitability
■653    ▼aNeuropharmacology
■690    ▼a0317
■690    ▼a0572
■71020▼aHarvard  University▼bMedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16932892▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024