008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016934851
■00520240214101702
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380334655
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30635849
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aCallahan,  Matthew.▼0(orcid)0000-0002-1854-4212
■24510▼aDiscovery  and  Characterization  of  Chaperone-Independent  Substrates  of  the  CHIP  Ubiquitin  Ligase▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  California,  San  Francisco.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(91  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Gestwicki,  Jason.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  San  Francisco,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aProtein  turnover  through  endolysosomal  degradation  and  the  ubiquitin  proteasome  system  are  critical  for  maintaining  protein  homeostasis.  These  pathways  protect  the  cell  from  accumulation  of  misfolded  proteins,  coordinate  critical  signaling  processes,  and  facilitate  recycling  pathways  that  are  central  to  cellular  health.  An  integral  member  of  these  systems  is  the  E3  ubiquitin  ligase  CHIP,  which  facilitates  the  turnover  of  damaged  or  terminally  misfolded  proteins.  Canonically,  substrate  recognition  by  CHIP  is  dependent  on  Hsp70  or  Hsp90  chaperones,  which  serve  as  intermediaries  between  a  misfolded  client  and  CHIP.  However,  emerging  evidence  suggests  that  CHIP  also  has  the  capacity  to  recognize  substrates  independent  of  a  chaperone  binding  partner.  In  this  dissertation,  we  explore  the  biological  relevance  of  such  chaperone-independent  substrates  by  exploring  interactions  predicted  by  a  biophysical  scoring  function  we  previously  developed,  termed  CHIPscore.In  the  first  chapter,  I  and  others  describe  one  such  interaction  between  CHIP  and  the  relatively  uncharacterized,  membrane-anchored  protein  CHIC2.  We  find  that  CHIC2  binding  strongly  attenuates  CHIP  activity,  and  that  CHIC2  knockout  phenocopies  CHIP  knockout  in  certain  cell  types,  implying  that  chaperone-independent  interactions  can  sometimes  predominate  CHIP's  biological  functions.  Furthermore,  loss  of  the  CHIP-CHIC2  interaction  induces  neurodegeneration  and  shortens  lifespan  in  C.  elegans,  demonstrating  that  formation  of  this  chaperone-independent  complex  is  important  in  animals.  We  propose  that  CHIC2  attenuates  CHIP  activity  at  the  membrane,  offering  a  novel  mechanism  by  which  this  ubiquitin  ligase  can  be  regulated.In  the  second  chapter,  I  explore  additional  chaperone-independent  interactors  beyond  CHIC2  that  are  predicted  by  CHIPscore.  In  preliminary  results,  I  demonstrate  interactions  between  CHIP  and  three  additional  proteins.  These  proteins  are  completely  uncharacterized  and  reside  at  different  subcellular  localizations,  suggesting  that  CHIP  may  be  regulated  at  various  locations  within  the  cell  through  mechanisms  that  are  not  yet  understood.  This  work  opens  substantial  new  avenues  upon  which  future  studies  should  be  based.
■590    ▼aSchool  code:  0034.
■650  4▼aBiochemistry.
■650  4▼aChemistry.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aNeurosciences.
■653    ▼aChaperone
■653    ▼aUbiquitin  proteasome  system
■653    ▼aProteomics
■653    ▼aMisfolded  proteins
■653    ▼aNeurodegeneration
■690    ▼a0487
■690    ▼a0485
■690    ▼a0379
■690    ▼a0317
■71020▼aUniversity  of  California,  San  Francisco▼bChemistry  and  Chemical  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0034
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16934851▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024