008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016933233
■00520240214101221
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379909475
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30526382
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615
■1001  ▼aSteinbronn,  Claire.
■24510▼aStatic  and  Dynamic  Forms  to  Identify  DDI  Potential  and  Sources  of  Pharmacokinetic  Variability▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Washington.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(180  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Arnold,  Sam.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Washington,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aTo  bring  a  compound  to  market,  a  rigorous  process  comprised  of  preclinical  and  clinical  assessments  is  completed  to  determine  various  aspects  of  drug  safety  and  efficacy.  These  studies  are  conducted  strategically  to  ensure  that  company  time  and  resources  are  optimized.  An  example  of  one  of  many  static  approaches  to  inform  on  clinical  trial  design  includes  determining  drug-drug  interaction  (DDI)  potential  from  in  vitro  data.  Another  strategy  used  is  model  informed  drug  development,  or  MIDD,  which  employs  dynamic  modeling  forms  to  determine  important  aspects  to  be  addressed  and  included  in  a  clinical  trial.  Pharmacokinetic  modeling  techniques  can  be  mechanistic,  semi-mechanistic,  or  non-mechanistic,  and  may  aid  in  understanding  how  a  drug  is  eliminated  and  distributed  throughout  the  body.  This  thesis  proposes  strategies  to  identify  optimal  strategies  in  both  static  and  dynamic  forms  for  clinical  trial  design  through  the  following  aims:  Specific  Aim  1:  to  determine  which  criteria  will  identify  DDI  risk-positive  metabolites  through  in  vitro  CYP  inhibition  screening  in  an  effort  to  harmonize  metabolite  screening  criteria  in  regulatory  guidance  documents  for  industry,  Specific  Aim  2:  to  determine  if  COVID-19  impacts  the  exposure  of  hydroxychloroquine  and  its  metabolite  desethylhydroxychloroquine,  using  physiologically  based  pharmacokinetic  (PBPK)  modeling,  and  Specific  Aim  3:  to  optimize  clinical  trial  design  to  capture  hydroxychloroquine  3-compartment  pharmacokinetics  by  varying  the  sample  size  and  sample  collection  timepoints  in  a  population  pharmacokinetic  (PopPK)  model.Understanding  how  co-administered  drugs  interact  is  critical  for  determining  how  one  can  impact  the  efficacy  and  safety  of  another  in  potential  drug-drug  interactions  (DDIs).  Furthermore,  it  is  important  to  establish  the  DDI  risk  of  drugs  and  any  circulating  metabolites  prior  to  administering  the  drug  in  humans.  The  U.S.  Food  and  Drug  Administration  (FDA)  proposed  recommendations  for  testing  drug  metabolites  where  metabolites  that  are  less  polar  than  the  parent  drug  should  be  tested  if  the  metabolite  area-under-the-curve  (AUC)  comprises  at  least  25%  of  the  parent  drug  AUC,  or  if  more  polar  than  the  parent,  metabolites  should  be  tested  if  the  metabolite  AUC  is  equal  or  greater  than  the  parent  drug  AUC.  This  analysis  demonstrated  that  an  AUC  cutoff  25%  for  all  metabolites  in  ratio  to  the  parent  drug  AUC  is  adequate  to  capture  all  metabolites  that  demonstrated  a  potential  DDI  risk.  This  study  also  showed  that  polarity  does  not  contribute  to  the  metabolite  inhibitory  potency  in  comparison  to  the  parent  drug.  Lastly,  this  work  demonstrates  that  it  is  important  to  measure  the  metabolite  DDI  potential  as  multiple  examples  provided  evidence  of  the  metabolite  contributing  to  the  observed  DDI.Hydroxychloroquine  (HCQ)  is  a  pharmacokinetically  complicated  compound  that  has  been  FDA-approved  for  over  60  years  in  the  clinic.  More  recently,  it  was  investigated  as  a  potential  prophylaxis  and  treatment  option  for  COVID-19  in  early  stages  of  the  pandemic.  It  was  clear  that  HCQ  demonstrated  a  lack  of  efficacy  in  COVID-19,  but  it  was  not  understood  initially  how  COVID-19  would  have  impacted  the  exposure  of  HCQ  and  its  metabolite,  desethylhydroxychloroquine  (DHCQ).  A  physiologically  based  pharmacokinetic  (PBPK)  model  was  developed  to  answer  questions  surrounding  the  PK  variability  observed  with  HCQ  and  DHCQ.  This  model  improved  the  degree  of  variability  captured  in  the  PK  predictions  of  HCQ  and  DHCQ  and  further  suggests  that  accounting  for  variability  in  blood  to  plasma  concentration  ratio  (B/P)  could  be  helpful  to  consider  for  other  drugs  with  extensive  distribution  into  red  blood  cells.  It  also  successfully  demonstrated  how  incorporating  B/P  of  HCQ  and  DHCQ  is  imperative  for  predicting  how  many  subjects  are  necessary  to  see  a  COVID-19  effect  on  compound  PK  between  two  study  populations  of  SARS-CoV-2  negative  and  positive  subjects.  Population  pharmacokinetic  (PopPK)  modeling  is  used  in  drug  development  to  take  in  vivo  PK  data  from  individuals  to  build  an  understanding  of  drug  PK  in  a  population.  HCQ  is  an  example  of  a  drug  with  complicated  distribution  and  extensive  PK  variability.  HCQ  also  demonstrates  3-compartment  PK  in  vivo.  Previous  PopPK  models  have  not  captured  more  than  a  1-  or  2-compartmental  PK  structure  for  various  datasets,  and  it  is  not  clear  how  informative  these  models  are  on  the  PK  behavior  of  HCQ.  This  analysis  used  a  PBPK  model  to  generate  a  synthetic  dataset  to  identify  an  ideal  sampling  scheme  to  capture  the  true  PK  behavior  of  HCQ  with  a  PopPK  modeling  approach.  Additionally,  the  number  of  samples  per  subject  more  significantly  impacted  the  model's  ability  to  capture  a  3-compartment  PK  structure  rather  than  the  number  of  subjects  sampled.  This  analysis  demonstrated  through  simulating  to  HCQ  steady  state  (~six  months)  that  the  number  of  compartments  was  important  to  determine  how  long  it  would  take  for  HCQ  to  reach  a  steady  state  since  the  1-  and  2-compartment  models  clearly  underpredicted  this  time  frame.  This  may  in  part  be  attributed  to  the  fact  that  1-  and  2-compartment  models  varied  greatly  in  the  estimates  of  volume  and  clearance,  and  the  1-compartment  models  developed  with  the  synthetic  datasets  estimated  a  higher  clearance  and  predicted  lower  exposure  of  HCQ  after  multiple  doses.  This  methodology  can  be  replicated  for  other  drugs  with  complicated  distribution  to  optimize  the  sampling  design  for  PopPK  modeling  to  ensure  the  model  is  informative  and  useful.
■590    ▼aSchool  code:  0250.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences.
■650  4▼aPharmacology.
■653    ▼aClinical  trial  design
■653    ▼aDrug-drug  interactions
■653    ▼aHydroxychloroquine
■653    ▼aPharmacokinetics
■653    ▼aPhysiologically  based  pharmacokinetic  modeling
■653    ▼aPopulation  pharamacokinetic  modeling
■690    ▼a0572
■690    ▼a0419
■71020▼aUniversity  of  Washington▼bPharmaceutics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-01B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0250
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16933233▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024