008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016932372
■00520240214100449
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379613402
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30491944
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aLockwood,  Sophie  Evarts.▼0(orcid)0000-0002-7838-0846
■24510▼aDefining  the  Biochemical  Functions  of  the  TSC  Complex  and  Its  Regulation  of  Rheb-mTORC1  Signaling▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bHarvard  University.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(151  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Manning,  Brendan  D.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aNutrients  and  growth  factors  are  sensed  by  a  ubiquitous  signaling  network  that  converges  on  the  protein  kinase  complex  mechanistic  target  of  rapamycin  (mTOR)  complex  1  (mTORC1).  mTORC1  functions  to  integrate  a  diverse  set  of  growth  cues  to  coordinate  the  important  anabolic  processes  fundamental  to  cell  growth  and  proliferation.  Upstream  of  mTORC1,  growth  factor  signaling  pathways  impinge  on  the  tuberous  sclerosis  complex  (TSC)  complex,  comprised  of  the  tumor  suppressors  TSC1  and  TSC2,  and  a  third  component,  TBC1D7,  to  inhibit  its  ability  to  regulate  the  direct  mTORC1  activator,  Rheb.  The  pathways  that  impinge  on  the  TSC  complex  are  comprised  of  some  of  the  most  common  oncogenes  and  tumor  suppressors  genetically  altered  in  human  cancers.  Moreover,  direct  mutations  on  TSC1  and  TSC2  lead  to  the  genetic  tumor  syndrome  tuberous  sclerosis  complex  (TSC)  and  have  also  been  identified  in  sporadic  cancers.  In  all  these  settings,  mTORC1  is  aberrantly  activated  and  results  in  uncontrolled  cell  growth.The  TSC  complex  acts  as  a  GTPase  Activating  Protein  (GAP)  to  stimulate  GTP  hydrolysis  on  Rheb,  converting  it  from  its  active  to  inactive  form,  and  this  regulatory  function  is  mapped  exclusively  to  a  small  c-terminal  domain  on  TSC2.  Although  significant  progress  has  been  made  towards  understanding  the  canonical  GAP  domain  of  TSC2,  many  longstanding  questions  underlying  the  mechanistic  function  of  the  TSC  complex  and  its  regulation  of  Rheb  remain  unanswered. Through  mechanistic  studies,  I  have  identified  a  novel  binding  interaction  between  the  TSC  complex  and  Rheb  that  occurs  outside  of  the  canonical  GAP  domain  of  TSC2.  I  find  that  the  TSC  complex  preferentially  engages  Rheb  in  is  inactive  form  and  that  this  interaction  occurs  in  a  highly  phosphorylated  region  of  TSC2  containing  the  most  essential  growth  factor-stimulated  phosphorylation  sites.  Finally,  I  show  that  this  interaction  appears  to  be  important  for  complete  mTORC1  suppression  upon  growth  factor  withdrawal  from  the  cell.  Collectively,  these  studies  have  revealed  previously  unrecognized  regulatory  functions  of  the  TSC  complex  and  provide  updated  molecular  details  towards  our  understanding  of  the  rheb-mTORC1  signaling  axis  in  both  normal  settings  and  disease.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aMolecular  biology.
■650  4▼aOncology.
■650  4▼aBiochemistry.
■653    ▼amTORC1  activator
■653    ▼aTuberous  sclerosis  complex
■653    ▼aRheb
■653    ▼aGAP
■653    ▼aGTP  hydrolysis
■690    ▼a0307
■690    ▼a0992
■690    ▼a0487
■71020▼aHarvard  University▼bBiological  Sciences  in  Public  Health.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16932372▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024