008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016931915
■00520240214100347
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379615710
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30426584
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a575
■1001  ▼aGriffin,  Patrick  T.▼0(orcid)0000-0002-8241-7381
■24510▼aImproved  Methods  for  Age,  Frailty,  and  Mortality  Prediction  in  Large-Scale  Longevity  Studies▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bHarvard  University.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(186  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Sinclair,  David  A.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aAging  is  an  extremely  complex  process  that  lacks  a  consensus  definition,  making  it  difficult  to  study.  The  most  definitive  way  to  study  aging  is  to  assess  differences  in  group  lifespan,  which  for  short-lived  organisms  is  routine  but  for  mammals  is  highly  inefficient.  To  solve  this  problem,  researchers  have  developed  machine-learning-based  biomarkers  for  aging-often  referred  to  as  "clocks"-which  typically  use  high-throughput  biomolecule  assays  to  predict  age  or  mortality.  However,  these  aging  clocks  have  failed  to  achieve  their  full  potential  because  they  lack  scalability,  are  costly,  and  have  not  been  developed  to  the  same  extent  in  mice,  the  primary  research  mammal.  In  Chapter  1,  I  examine  the  difficulty  of  defining  aging,  present  the  theory  that  heritable  information  loss  drives  aging,  and  introduce  the  promise  and  limitations  of  aging  biomarkers.In  Chapter  2,  I  describe  the  development  of  TIME-Seq,  a  novel  method  for  highly-efficient  DNA  methylation  sequencing  that  enables  large-scale  epigenetic  age  experiments.  My  collaborators  and  I  used  TIME-Seq  to  train  and  validate  many  epigenetic  clocks  in  multiple  tissue  and  cell  types  from  thousands  of  humans  and  mice.  We  measured  the  association  between  our  clocks  and  diverse  phenotypes,  and  we  used  TIME-Seq  to  assess  interventions  known  to  slow  and  accelerate  aspects  of  aging.  Leveraging  the  scalability  of  our  approach,  we  tracked  epigenetic  age  deceleration  with  high  temporal resolution  in  cohorts  of  mice  treated  with  lifespan-extending  drugs.  In  parallel,  we  discovered  an  even  more  efficient  approach  for  age  prediction  from  shallow  sequencing  of  TIME-Seq  libraries.In  Chapter  3,  I  describe  the  development  of  novel  phenotypic  age  and  mortality  clocks  for  mice.  My  collaborators  and  I  tracked  a  large  cohort  of  mice  until  death,  collecting  phenotypic  data  and  biosamples  from  them  at  up  to  five  timepoints.  We  applied  this  data  to  develop  the  first  mouse  phenotypic  age  model  (mPhenoAge).  With  blood-derived  DNA  methylation  data  and  plasma  metabolomic  data,  we  trained  highly  accurate  predictors  of  mPhenoAge  as  well  as  mortality,  frailty,  and  chronological  age. In  summary,  my  research  led  to  new,  more  efficient,  and  more  useful  methods  to  predict  age,  frailty,  mortality,  and  phenotypic  age.  With  these  methods,  we  probed  questions  of  basic  aging  biology  and  present  novel  experimental  strategies  that  promise  to  accelerate  longevity  intervention  testing.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aGenetics.
■650  4▼aAging.
■653    ▼aLongevity  studies
■653    ▼aLarge-scale
■653    ▼aMortality  prediction
■653    ▼aConsensus  definition
■653    ▼aEpigenetic
■690    ▼a0369
■690    ▼a0493
■71020▼aHarvard  University▼bMedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931915▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024