008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016931714
■00520240214100107
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798379711825
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30419608
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a575
■1001  ▼aChivu,  Alexandra  Georgiana.▼0(orcid)0000-0001-8875-3530
■24510▼aThe  Molecular  Interplay  and  Evolution  of  Promoter-Proximal  Pausing  and  Its  Relationship  to  Histone  Modifications▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bCornell  University.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(209  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Danko,  Charles  G.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Cornell  University,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aGene  regulation  is  a  crucial  aspect  of  cellular  biology,  and  promoter-proximal  pausing  of  RNA  Polymerase  II  (Pol  II)  plays  a  critical  role  in  this  process.  During  pausing,  Pol  II  stalls  20-50bp  downstream  from  transcription  start  sites  and  is  regulated  by  a  complex  interplay  between  internal  and  external  cues,  including  interactions  with  the  NELF  and  DSIF  protein  complexes.  In  turn,  Pol  II  pausing  is  known  to  influence  chromatin  processes  such  as  histone  post-translational  modifications  (PTMs).  To  better  understand  the  relationship  between  PTMs  and  transcription,  we  developed  a  machine  learning  tool  that  predicts  histone  marks  abundance  using  PRO-seq  data  with  high  accuracy.  Our  results  suggest  that  active  histone  modifications  are  highly  correlated  with  transcription,  implying  that  histone  marks  may  play  a  role  in  regulating  transcription  or  that  transcription  may  impact  the  placement  of  these  marks.  We  further  explored  this  relationship  by  perturbing  transcription  using  drug  treatments  and  observed  that  most  active  marks  were  lost  at  transcription  start  sites  within  one  hour  of  treatment,  supporting  a  transcription-centric  model.Next,  we  sought  to  investigate  the  evolution  of  pausing  as  an  essential  step  enabling  a  novel  layer  of  transcription  control  in  metazoans.  To  accomplish  this,  we  measured  nascent  transcription  in  20  extant  organisms  representing  diverse  branches  in  the  tree  of  life.  We  found  that  pausing  first  evolved  in  a  common  ancestor  of  Metazoans  and  coinciding  with  the  evolution  of  NELF.  In  mammals,  depletion  of  NELF  by  degron  tagging  reverts  a  "focal"  pause  to  an  ancestral  "proto-paused"-like  state  observed  in  plants  that  is  driven  in  part  by  DNA  sequence.  We  propose  that  the  evolution  of  a  localized  Pol  II  promoter-proximal  pausing  resulted  in  the  collapse  of  a  rate-limiting  step  in  transcription  to  a  single  location  at  each  gene.  Using  the  well-established  heat  shock  system,  we  show  that  this  centralization  of  Pol  II  signal  at  a  pause  site  allows  transcription  factors  to  release  Pol  II  into  productive  elongation,  providing  a  new  target  for  gene-specific  regulation.  Our  findings  provide  new  insights  into  gene  regulation  and  the  evolution  of  regulatory  complexity,  which  may  have  enabled  the  evolution  of  complex  multicellular  organisms.
■590    ▼aSchool  code:  0058.
■650  4▼aGenetics.
■650  4▼aMolecular  biology.
■650  4▼aMolecular  chemistry.
■653    ▼aHistone
■653    ▼aRNA  Polymerase  II
■653    ▼aGene  regulation
■653    ▼aPost-translational  modifications
■653    ▼aDNA  sequence
■690    ▼a0369
■690    ▼a0431
■690    ▼a0307
■71020▼aCornell  University▼bGenetics,  Genomics  and  Development.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0058
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931714▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024