008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.079
■1001  ▼aNavarro,  Hector  Ivan.
■24510▼aMechanistic  Characterization  of  the  Auto-Inflammatory  Pathology  Caused  by  NFκB  RelB  Deficiency▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  California,  Los  Angeles.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(129  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Hoffmann,  Alexander.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Los  Angeles,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aAutoimmune  and  inflammatory  diseases  are  leading  causes  of  morbidity  and  death  and  arise  from  highly  unique  etiologies.  Many  autoimmune  disorders  involve  dysregulation  of  the  transcription  factor  NFκB/RelA,  termed  relopathies,  and  the  interferon  signaling  pathway,  termed  interferonopathies.  Previous  reports  have  demonstrated  that  the  loss  of  RelB  results  in  autoimmunity  and  inflammatory  pathology  in  both  pediatric  patients  and  mice.  While  recent  studies  reported  immune  sentinel  cells  to  be  critical  mediators  of  the  loss  of  RelB  pathology,  it  remains  unknown  what  dysregulated  immune  response  pathways  exist  within  these  cells  that  drive  the  loss  of  RelB  pathology.In  these  studies,  I  took  an  unbiased  approach  to  characterize  innate  responses  of  immune  sentinel  cells  to  determine  both  the  functional  role  of  dysregulated  gene  programs  in  the  RelB-  deficient  pathology  and  the  mechanistic  regulation  of  these  gene  programs  by  RelB.  I  found  that  loss  of  RelB  in  patient-derived  fibroblasts  and  mouse  myeloid  cells  results  in  elevated  induction  of  hundreds  of  interferon-stimulated  genes.  To  examine  their  functional  role  in  RelB-deficient  pathology,  I  generated  compound  mutant  mice  in  which  IFN  signaling  was  genetically  ablated.  Removing  hyper-expression  of  the  interferon  stimulated  gene  program  did  not  ameliorate  the3autoimmune  pathology  of  RelB  knockout  mice.  Instead,  I  found  that  RelB  suppresses  a  smaller  set  of  pro-inflammatory  response  genes  sharing  a  common  NFκB  binding  motif  in  a  manner  that  is  independent  of  interferon  signaling.  Therefore,  while  transcriptomic  profiling  would  describe  the  loss  of  RelB  pathology  as  an  interferonopathy,  the  functional  genetic  evidence  indicates  that  the  pathology  in  mice  is  interferon-independent.To  further  determine  the  mechanism  by  which  these  pro-inflammatory  genes  were  dysregulated  by  the  loss  of  RelB,  I  performed  biochemical  and  genome-wide  analysis  of  RNA-  Seq  and  ChIP-Seq  data  sets  from  innate  immune  cells  derived  from  WT  and  RelB-/-  mice.  I  found  that  the  loss  of  RelB  results  in  the  hyper-binding  by  RelA  to  κB  sites  at  or  near  the  TSS  of  these  IFN-independent  pro-inflammatory  genes,  suggesting  RelB  may  inhibit  pro-inflammatory  gene  expression  via  competition  with  RelA  for  target  gene  promoters.  To  test  this,  I  generated  a  novel  RelB-DNA  binding  mutant  mouse  with  three  specific  mutations  in  amino  acids  that  contact  the  κB  site.  Indeed,  while  other  cytoplasmic  functions  of  RelB  remained  intact,  the  directed  loss  of  RelB  DNA  binding  function  resulted  in  the  hyper-expression  of  both  IFN-dependent  and  independent  gene  expression  and  phenocopied  the  loss  of  RelB-/-  inflammatory  pathology.  These  results  together  suggest  a  key  regulatory  mechanism  by  the  NFκB  system  in  innate  immune  cells,  in  which  RelB  functions  as  a  critical  regulator  of  RelA  pro-inflammatory  gene  expression  and  suppressor  of  autoimmune  pathology.
■590    ▼aSchool  code:  0031.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aBioinformatics.
■650  4▼aMolecular  biology.
■653    ▼aAutoimmunity
■653    ▼aDendritic  cells
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■653    ▼aRelopathy
■653    ▼aAutoimmune  pathology
■690    ▼a0982
■690    ▼a0715
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  California,  Los  Angeles▼bMicrobiology,  Immunology,  &  Molecular  Genetics  0440.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0031
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16933453▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
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