008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016934886
■00520240214101816
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380388689
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30571143
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aCollins,  Sierra.
■24510▼aTOX2  and  Tox  at  the  Intersection  of  Central  Memory  and  Exhaustion  in  Human  Car  T  Cells▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Pennsylvania.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(148  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Berger,  Shelley  L.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aCAR  T  therapy  has  provided  a  breakthrough  in  the  treatment  of  hematologic  malignancies,  showing  remarkable  efficacy  in  cancers  such  as  leukemia  and  lymphoma.  However,  the  success  of  CAR  T  therapy  in  treating  solid  tumors  has  been  limited  due  to  T  cell  exhaustion,  which  limits  their  proliferation  and  cytotoxicity  when  chronically  stimulated  with  antigen,  such  as  in  cancer.  Genetic  modification  of  CAR  T  cells  is  one  approach  to  improve  tumor  killing  capacity.  We  profiled  a  patient  with  chronic  lymphocytic  leukemia  (CLL)  who  responded  exceedingly  well  to  CAR  T  therapy,  finding  increased  transcription  and  chromatin  opening  at  the  transcription  factor  TOX2.  We  show,  in  an  in  vitro  CAR  T  model,  that  TOX2  is  required  for  the  development  of  central  memory  T  cells  (TCMs),  the  preponderance  of  which  underlay  the  positive  therapeutic  response.  Our  results  show  that  TOX2  can  induce  a  TCM  phenotype  and  gene  expression  program  by  binding  to  the  promoters  of  many  TCM  genes.  In  contrast,  some  studies  in  mice  position  TOX2  as  a  positive  regulator  of  T  cell  exhaustion,  like  the  closely  related  transcription  factor  TOX.  We  characterize  TOX  as  a  master  regulator  of  T  cell  exhaustion  in  mice.  We  show  that  TOX  works  with  a  chromatin  regulator  to  bind  chromatin  and  positively  regulate  transcription  of  other  exhaustion-related  genes  in  mice,  such  as  TOX2.  Despite  this  similarity  in  mouse  models  of  exhaustion,  while  TOX2  promotes  TCM  in  our  model  of  human  CAR  T  therapy,  we  find  that  TOX  is  not required  for  TCMs,  since  TCMs  increase  when  TOX  expression  is  lost.  However,  when  TOX2  is  overexpressed  at  very  high  levels,  it  begins  to  induce  exhaustion  gene  signatures  and  bind  to  exhaustion-related  loci.  We  propose  a  model  for  TOX2  as  a  regulator  of  both  central  memory  and  exhaustion-two  T  cell  subsets  that  are  surprisingly  similar-and  we  posit  that  the  exact  level  of  TOX2  expression  could  be  responsible  for  the  balance  between  them  in  certain  contexts.  Our  results  present  a  new  role  for  TOX2  as  a  regulator  of  central  memory,  which  distinguishes  it  from  TOX,  and  introduce  the  potential  for  TOX2  overexpression  to  improve  the  potency  of  CAR  T  therapy.
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aBiology.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aGenetics.
■653    ▼aCAR  T  therapy
■653    ▼aImmunotherapy
■653    ▼aT  cell  exhaustion
■653    ▼aTOX2  expression
■653    ▼aGene  expression
■690    ▼a0306
■690    ▼a0982
■690    ▼a0369
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bCell  and  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16934886▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024