MARC

 008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016933239
■00520240214101222
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380154529
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30526448
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a001
■1001  ▼aHasnain,  Aqib.
■24510▼aModeling  Transcriptional  Regulation  for  Design  and  Analysis  of  Synthetic  Biological  Systems▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  California,  Santa  Barbara.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(195  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Yeung,  Enoch.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Santa  Barbara,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aSynthetic  biology  has  the  potential  to  transform  numerous  aspects  of  our  human  existence,  such  as  the  manner  in  which  we  combat  disease,  cultivate  food,  and  produce  goods.  However,  the  widespread  use  of  engineered  organisms  in  industrial  and  medical  settings  is  hindered  in  part  by  i)  the  development  of  biological  tools  and  parts  in  model  organisms  that  are  not  guaranteed  to  function  in  application-relevant  organisms,  and  ii)  the  lack  of  computational  models  to  assess  the  robustness  of  genetic  circuit  designs  and  predict  transcriptional  changes  due  to  the  introduction  of  foreign  DNA.  Addressing  these  two  challenges  is  made  difficult  due  to  the  high-dimensional  nature  of  gene  regulatory  networks.  In  this  thesis,  we  address  these  challenges  through  a  combination  of  large  volumes  of  data  and  mathematically-principled  approaches.A  major  challenge  in  biotechnology  and  biomanufacturing  is  the  identification  of  a  set  of  biomarkers  for  perturbations  and  metabolites  of  interest.  In  Chapter  2,  we  develop  a  data-driven,  transcriptome-wide  approach  to  rank  perturbation-inducible  genes  from  time-series  RNA  sequencing  data  for  the  discovery  of  analyte-responsive  promoters.  This  provides  a  set  of  biomarkers  that  act  as  a  proxy  for  the  transcriptional  state  referred  to  as  cell  state.  We  construct  low-dimensional  models  of  gene  expression  dynamics  and  rank  genes  by  their  ability  to  capture  the  perturbation-specific  cell  state  using  a  novel  observability  analysis.  Providing  an  optimal  selection  of  reporters,  observability  analysis  identified  15  candidate  biosensors  for  a  pesticide  in  a  non-model  organism,  whose  collective  response  is  greater  than  the  sum  of  its  parts.  The  engineered  host  cell,  a  living  malathion  sensor,  can  be  optimized  for  use  in  environmental  diagnostics  while  the  developed  machine  learning  tool  can  be  applied  to  discover  perturbation-inducible  gene  expression  systems  in  the  compendium  of  host  organisms.While  observability  analysis  provides  optimal  selection  of  reporters  to  construct  biosensors  from,  the  engineering  of  microbes  to  transcribe  and  translate  foreign  DNA  that  comprise  the  biosensors  (or  any  other  synthetic  genetic  circuit)  results  in  an  unintended  influence  on  the  host  transcriptome  the  consequences  of  which  can  be  fatal  to  the  engineered  cell.  In  Chapter  3,  we  develop  structured  dynamic  mode  decomposition  (sDMD),  comprising  of  compositional  Koopman  operators  which  model  the  induced  transcriptional  changes  of  the  host  transcriptome  by  exogenous  genes.  We  consider  an  experimental  example,  using  high-throughput  RNA  sequencing  measurements  collected  from  wild-type  E.  coli,  single  gate  components  transformed  in  E.  coli,  and  a  NAND  circuit  composed  from  individual  gates  in  E.  coli,  to  explore  how  compositional  Koopman  models  encode  increasing  circuit  interference  on  the  native  E.  coli  transcriptome.  From  this  dataset,  sDMD  can  both  recover  known  regulatory  biology  through  recapitulation  of  known  sugar  utilization  hierarchies  and  predict  new  regulatory  mechanisms  induced  by  the  transcription  and  translation  of  foreign  DNA.While  useful  for  modeling  circuit-host  impact,  dynamic  mode  decomposition  has  significant  drawbacks,  the  most  important  being  the  reliance  on  uniformly  sampled  data  in  time,  a  feature  rarely  satisfied  by  high-throughput  biological  measurements.  This  results  in  subpar  usage  of  transcriptional  data  for  inference  of  circuit-host  impact.  In  Chapter  4,  we  develop  a  deep  learning  approach  to  disentangle  the  factors  causing  the  transcriptional  changes  on  a  gene-by-gene  basis.  The  model  architecture  is  inspired  by  a  latent  process  model  in  which  we  treat  the  latent  gene  expression  and  latent  perturbations  as  unobserved  processes.  We  show  that  we  are  able  to  recover  known  regulatory  biology  as  well  as  discover  new  regulatory  mechanisms  which  lead  to  unintended  consequences.  Specifically,  our  circuit-host  impact  model  infers  that  engineering  microbes  are  more  resistant  to  β-lactam  antibiotics  than  their  wild-type  counterparts.  This  hypothesis  is  confirmed  in  gram-negative  bacteria.
■590    ▼aSchool  code:  0035.
■650  4▼aSystems  science.
■650  4▼aBioengineering.
■650  4▼aMicrobiology.
■653    ▼aBiosensing
■653    ▼aDeep  learning
■653    ▼aDynamical  systems
■653    ▼aMetabolic  burden
■653    ▼aObservability
■653    ▼aSynthetic  gene  networks
■690    ▼a0790
■690    ▼a0202
■690    ▼a0410
■71020▼aUniversity  of  California,  Santa  Barbara▼bMechanical  Engineering.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0035
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16933239▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서