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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.079
■1001  ▼aArkee,  Tina.
■24510▼aRoles  of  TRAF3  in  Regulation  of  T  Lymphocyte  Biology▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bThe  University  of  Iowa.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(196  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Bishop,  Gail  A.  .
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  Iowa,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aThe  versatile  intracellular  adaptor  protein  Tumor  necrosis  factor  receptor  (TNFR)  associated  factor  3  (TRAF3)  plays  an  important  role  in  T  cell  biology.  Mice  with  T  cell-specific  TRAF3  deficiency  (T-Traf3-/-  )  have  normal  numbers  of  conventional  T  cells,  but  fail  to  clear  infection  with  sublethal  doses  of  the  intracellular  pathogen  Listeria  monocytogenes,  and  do  not  mount  an  effective  antibody  response  following  immunization  with  a  T-dependent  antigen.  Further  examination  of  TRAF3-/-  T  cells  revealed  that  defective  T  cell  receptor  (TCR)/CD28-  mediated  signaling,  and  subsequently  impaired  proliferation  and  cytokine  production,  contribute  to  the  failure  of  T-Traf3-/-  mice  to  mount  effective  immune  responses  upon  antigenic  challenge.TRAF3  is  recruited  to  the  TCR/CD28  complex  upon  engagement  of  both  CD3  and  CD28,  and  enhances  TCR/CD28  signaling.  The  studies  described  in  Chapters  3  and  4  of  this  dissertation  show  that  TRAF3  is  recruited  to  the  TCR/CD28  complex  via  interactions  with  the  adaptor  protein  Linker  for  activated  T  cells  (LAT),  promoting  TCR/CD28  signaling  via  restraint  of  the  LAT-associated  negative  regulator  Downstream  of  kinase  1  (Dok1).  The  interaction  between  TRAF3  and  LAT  requires  the  TRAF-C  domain  of  TRAF3,  as  well  as  a  TRAF2/3  binding  motif  in  LAT  that  we  newly  identified.  TRAF3-mediated  restraint  of  Dok1  activity  and  stability  requires  activation  of  Breast  tumor  kinase  (Brk),  the  tyrosine  kinase  responsible  for  inhibitory  phosphorylation  of  Dok1.  The  sustained  activity  of  Dok1  in  TRAF3-/-  T  cells  is  due  to  enhanced  dephosphorylation  of  Brk  at  an  activating  tyrosine  residue  by  the  tyrosine  phosphatase  Protein  tyrosine  phosphatase  1B  (PTP1B).  The  role  of  PTP1B  in  negative  regulation  of  Brk  activation  and  TCR/CD28  signaling  was  confirmed  by  pharmacological  inhibition  of  PTP1B,  which  increased  phosphorylation  of  Brk  at  an  activating  tyrosine  residue  and  restored  TCR/CD28-mediated  Src  family  kinase  activation  in  TRAF3-/-  T  cells.  These  results  identify  a  novel  mechanism  of  TRAF3-mediated  regulation  of  TCR/CD28  signaling.TCR/CD28  signaling  promotes  T  cell  metabolic  reprogramming  and  cell  fate  decisions  via  activation  of  Mammalian  target  of  rapamycin  (mTOR).  In  Chapter  5,  we  hypothesized  that  both  T  cell  metabolism  and  T  cell  fate  decisions  would  be  altered  in  TRAF3-/-  T  cells.  Interestingly,  TRAF3  deficiency  impacted  expression  of  molecules  involved  in  amino  acid  uptake  and  catabolism,  subsequently  impairing  TCR/CD28-mediated  activation  of  mTOR.  This  is  reflected  by  altered  phosphorylation  of  p70S6K  and  Akt  S473,  targets  of  mTORC1  and  mTORC2,  respectively.  As  mTOR  activity  impacts  T  cell  fate  decisions,  we  examined  CD4  T  helper  subset  differentiation,  finding  that  differentiation  into  TH1,  TH2,  and  TH17  subsets  was  reduced  in  the  absence  of  TRAF3.  Consistent  with  defective  TH2  differentiation,  activation  of  STAT6  was  reduced  in  CD3/CD28-stimulated  TRAF3-/-  T  cells,  although  early  IL-4R  signaling  was  normal.  These  findings  suggest  that  TRAF3  regulates  TH2  differentiation  via  IL-4-  independent  mechanisms  of  GATA3  upregulation.In  Chapter  6,  we  tested  the  prediction  that  TRAF3  is  a  resident  nuclear  protein  in  T  cells.  Consistent  with  this  prediction,  TRAF3  was  present  in  the  nuclear  fraction  of  resting  human  and  mouse  T  cells.  TRAF3  translocated  to  the  nuclear  fraction  upon  stimulation  through  CD3/CD28,  and  regulated  the  nuclear  localization  of  TRAF2,  as  there  was  more  TRAF2  in  the  nuclear  fraction  in  resting  and  CD3/CD28-stimulated  TRAF3-/-  T  cells.  These  findings  suggest  that  nuclear  TRAF3  promotes  T  cell  function  via  regulation  of  TRAF2/cellular  inhibitor  of  apoptosis  protein  (cIAP)-mediated  degradation  of  target  proteins.  Taken  together,  the  findings  presented  in  this  dissertation  provide  significant  new  insights  into  the  mechanisms  by  which  TRAF3  uniquely regulates  T  cell  activation,  fate,  and  function,  and  have  implications  for  the  manipulation  of  T  cell  function  for  therapeutic  purposes.
■590    ▼aSchool  code:  0096.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aBiology.
■653    ▼aSignal  transduction
■653    ▼aT  lymphocytes
■653    ▼aTumor  necrosis
■653    ▼aMediated  signaling
■653    ▼aMetabolic  reprogramming
■690    ▼a0982
■690    ▼a0379
■690    ▼a0306
■71020▼aThe  University  of  Iowa▼bImmunology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-01B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0096
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931098▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024

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