MARC

 008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016931911
■00520240214100347
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380179713
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30426503
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.079
■1001  ▼aSabree,  Shakoora.
■24510▼aEvaluating  the  Complexity  of  the  Immune  Response  to  Vidutolimod:  A  Virus-Like  Particle  Containing  a  TLR9  Agonist▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bThe  University  of  Iowa.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(119  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Weiner,  George  J.;Houtman,  Jon  C.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  Iowa,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aRecent  advances  in  cancer  immunotherapy  were  recognized  by  the  2019  Nobel  Prizes  in  Biomedicine,  and  show  exciting  new  potential  to  greatly  improve  patient  outcomes.  However,  many  patients  fail  to  mount  a  clinically  meaningful  anti-tumor  immune  response  with  current  immunotherapies.  In  situ  immunization  is  an  immunotherapy  strategy  with  the  potential  to  overcome  this  limitation  by  altering  the  tumor  microenvironment  (TME)  in  a  manner  that  allows  for  the  generation  of  a  tumor-specific  immune  response. Vidutolimod,  previously  known  as  CMP-001,  is  a  novel  formulation  of  a  class  A  TLR9  agonist  encased  in  a  virus-like  particle  (VLP).  This  drug  is  currently  under  study  as  an  in  situ  immunization  agent  in  the  treatment  of  cancer.  Murine  studies  have  shown  that  in  situ  immunization  with  vidutolimod  in  the  context  of  systemic  anti-PD1  therapy,  results  in  a  T  cell  dependent  anti-tumor  immune  response  that  is  superior  to  either  drug  alone.  Ongoing  clinical  trials  with  vidutolimod  in  the  context  of  anti-PD1  therapy  show  promising  results.  Yet,  what  remains  unclear  is  how  vidutolimod  impacts  the  TME  to  ultimately  lead  to  this  enhanced  immune  response.  This  works  aims  to  address  this  knowledge  gap,  so  vidutolimod-mediated  in  situ  immunization  can  be  optimized  clinically.Prior  work  has  demonstrated  two  key  events  in  the  mechanism  of  action  of  vidutolimod:  one,  the  immunostimulatory  effects  of  vidutolimod  are  dependent  on  generation  of  an  anti-Qβ  antibody  response  which  results  in  opsonization  of  vidutolimod  by  plasmacytoid  dendritic  cells  (pDCs)  and  production  of  Type  1  Interferon  and  two,  in  situ  immunization  with  vidutolimod  induces  a  T  cell  dependent  anti-tumor  immune  response. In  this  thesis,  peripheral  blood  mononuclear  cells  are  used  as  a  model  to  study  the  TME.  We  begin  by  developing  human  anti-Qβ  antibodies  for  use  in  in  vitro  experiments.  This  manufacturing  process  is  described  in  detail  in  Chapter  2. Next,  using  this  antibody,  we  utilize  single  cell  RNA  sequencing  to  elucidate  the  impact  of  human  anti-Qβ-coated  vidutolimod  on  the  immune  system.  We  show  that  anti-Qβ-coated  vidutolimod  induces  production  of  Type  1  Interferon  by  pDCs.  This  in  turn  impacts  on  a  variety  of  cell  types,  most  notably  monocytes.  We  further  demonstrate  that  pDC-derived  Type  1  Interferon  in  context  with  Fc  gamma  receptor  (FcγR)  signaling  (induced  by  uptake  of  the  anti-Qβ-coated  vidutolimod  immune  complex)  impacts  monocytes  in  such  a  manner  that  enhances  their  T  cell  proliferative  capacity.  These  studies  are  described  in  Chapter  3.In  Chapter  4,  we  explore  mechanisms  regulating  the  production  of  Type  1  Interferon  by  pDCs  in  response  to  anti-Qβ-coated  vidutolimod.  We  show  that  monocytes  exposed  to  high  levels  of  anti-Qβ-coated  vidutolimod  immune  complexes  negatively  regulate  Type  1  Interferon  production  by  pDCs.  These  findings  mirror  what  occurs  during  a  viral  memory  response. Lastly,  in  Chapter  5,  we  summarize  the  aforementioned  findings  and  highlight  parallels  in  the  fields  of  autoimmunity  and  virus  biology.  Understanding  the  role  of  immune  complexes  in  related  fields  will  be  crucial  as  we  continue  to  investigate  the  immune  response  to  anti-Qβ-coated  vidutolimod. Ultimately,  this  work  highlights  the  diverse  roles  monocytes  play  in  modulating  the  immune  response  to  anti-Qβ-coated  vidutolimod  and  downstream  cellular  immunity.  This  work  advances  our  understanding  of  the  mechanism  of  action  of  anti-Qβ-coated  vidutolimod  and  has  major  implications  for  the  continued  efficacy  of  this  drug  in  the  clinic.
■590    ▼aSchool  code:  0096.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aMicrobiology.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aBiology.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences.
■653    ▼aCancer
■653    ▼aImmunotherapy
■653    ▼aVirus-like  particle
■653    ▼aVidutolimod
■653    ▼aAnti-Qβ-coated
■690    ▼a0982
■690    ▼a0379
■690    ▼a0410
■690    ▼a0306
■690    ▼a0572
■71020▼aThe  University  of  Iowa▼bBiomedical  Science.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0096
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931911▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books