MARC

 008240612s2023      us  |||||||||||||||c||eng  d
■001000016935535
■00520240214101944
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380371018
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30747493
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005205
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aKerk,  Samuel  A.
■24510▼aMetabolic  Networks  in  Pancreatic  Cancer▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]:▼bUniversity  of  Michigan.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor  :▼bProQuest  Dissertations  &  Theses,  ▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(282  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Parent,  Carole  A.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  added  to  any  third  party  search  indexes.
■520    ▼aCancer  metabolism  involves  the  mechanisms  by  which  transformed  cells  utilize  nutrients  to  sustain  oncogenic  programs.  Cell-intrinsic  rewiring  of  metabolism  inherent  to  the  tissue  of  origin  is  directed  by  activation  of  oncogenic  drivers  and  loss  of  tumor  suppressors.  Cell-extrinsic  metabolic  crosstalk  is  determined  by  tissue  architecture  and  resident  cellular  populations  as  well  as  nutrient  availability.  Together,  this  dysregulated  metabolism  promotes  the  overall  growth  and  survival  of  cancer  cells.  Furthermore,  distinct  metabolic  requirements  of  cancer  cells  present  potential  therapeutic  opportunities.My  thesis  work  has  focused  on  cancer  metabolism  in  the  context  of  pancreatic  cancer,  a  deadly  disease  for  which  effective  alternative  treatment  strategies  are  desperately  needed.  As  background,  Chapter  1  presents  a  comprehensive  and  nuanced  review  on  the  current  knowledge  of  pancreatic  cancer  metabolism,  compared  and  contrasted  with  lung  and  colon  cancer.  This  introductory  chapter  covers  1)  how  activation  of  oncogenic  driver  genes  and/or  loss  of  tumor-suppressor  genes  influence  metabolic  pathways  in  pancreatic  cancer,  2)  distinct  metabolic  programs  inherent  to  the  cells/tissue  of  origin,  3)  unique  metabolic  crosstalk  determined  by  tissue  architecture,  and  4)  potential  therapeutic  inroads  targeting  tumor  metabolism.Chapter  2  describes  the  identification  of  a  novel  nutrient  scavenging  pathway  in  pancreatic  cancer  cells.  Critical  glycosylation  products  needed  for  post-translation  protein  modifications  are  synthesized  de  novo  using  the  hexosamine  biosynthesis pathway  (HBP).  However,  pancreatic  cancer  cells  are  able  to  compensate  for  inhibition  of  this  pathway  by  scavenging  downstream  products  from  the  extracellular  environment.  Dual  inhibition  of  both  the  HBP  and  scavenging  mechanisms  blocked  this  metabolic  rewiring. The  remaining  chapters  of  this  dissertation  center  on  mitochondrial  glutamate-oxaloacetate  transaminase  2  (GOT2),  beginning  with  a  review  of  the  current  literature  related  to  GOT2  in  cancer  (Chapter  3).  Chapter  4  demonstrates  while  GOT2  is  required  for  in  vitro  pancreatic  cancer  cell  proliferation,  loss  of  GOT2  has  no  effect  on  the  growth  of  pancreatic  tumor  growth  and  progression  in  vivo.  GOT2  loss  leads  to  intracellular  reductive  stress  which  can  be  ameliorated  through  uptake  of  environmental  pyruvate  in  tumors.  The  generation  of  novel,  physiologically  relevant  genetically  engineered  mouse  models  of  GOT2  loss  in  murine  pancreatic  tumorigenesis  and  tumor  growth  is  presented  in  Chapter  5,  further  supporting  the  finding  that  GOT2  is  dispensable  for  in  vivo  pancreatic  tumor  growth.Chapter  6  delves  into  the  metabolic  reprogramming  of  pro-tumorigenic  immune  cells  in  the  pancreatic  tumor  microenvironment  using  genetic  models  of  Got1  or  Got2  deletion  in  myeloid  cells.  Specifically,  tumor-associated  macrophages  have  been  implicated  in  chemoresistance,  immunosuppression,  and  pro-growth  signaling  in  pancreatic  cancer.  Since  Got1/Got2-related  metabolism  underlies  several  of  these  mechanisms,  this  chapter  contains  preliminary  data  using  both  ex  vivo  and  in  vivo  models  to  determine  if  targeting  Got1/Got2  metabolism  in  myeloid  cells  is  a  viable  strategy  to  reprogram  macrophages  from  pro-  to  anti-tumorigenic  states  in  pancreatic  tumors.The  metabolic  pathways  necessary  during  development  are  often  inappropriately  re-activated  in  cancer.  Therefore,  understanding  metabolic  developmental  defects  can  shed  light  on  cancer  metabolism.  Indeed,  global,  constitutive  deletion  of  Got2  is  embryonic  lethal  in  mice  and  inducible  deletion  in  adult  mice  results  in  body  weight  loss  and  a  failure  to  thrive.  Chapter  7  characterizes  the  phenotypes  involving  Got2  loss  in  both  embryonic  and  adult  mice  and  proposes  future  interventions  to  resolve  this  metabolic  defect,  drawing  from  knowledge  gleaned  studying  the  role  of  GOT2  in  pancreatic  cancer.  Finally,  Chapter  8  concludes  this  dissertation  by  discussing  future  directions  and  highlighting  key  concepts  in  cancer  metabolism.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aBiochemistry.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aGenetics.
■653    ▼aPancreatic  ductal  adenocarcinoma
■653    ▼aCancer  metabolism
■653    ▼aCancer  biology
■653    ▼aMyeloid  cells
■653    ▼aTumor  growth
■690    ▼a0487
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bCancer  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16935535▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서