MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005417
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aFogo,  Garrett  M.
■24510▼aInvestigating  the  Interplay  of  Mitochondrial  Dynamics  and  Proteostasis  During  Neuronal  Ischemia/Reperfusion  Injury  Using  Integrated  Imaging  and  Modeling  Approaches
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a155  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Sanderson,  Thomas  Hudson;Seasholtz,  Audrey.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aCerebral  ischemia/reperfusion  (I/R)  injuries,  including  stroke  and  cardiac  arrest  can  lead  to  irreversible  neuronal  damage  and  neurological  complications.  Mitochondrial  damage  and  dysfunction  are  critical  components  of  both  ischemia  and  reperfusion-induced  injury.  Protecting  and  restoring  mitochondrial  function  during  reperfusion  is  a  promising  therapeutic  strategy  for  limiting  potentiation  of  neuronal  damage.  Mitochondria  are  highly  dynamic  organelles  that  exist  in  size  and  shape  ranging  from  small  punctate  to  large  sprawling  networks.  These  morphologies  are  dictated  by  the  mechanisms  of  mitochondrial  dynamics  and  quality  control.  Mitochondrial  dynamics,  consisting  of  fission  and  fusion,  generate  the  complex  architecture  of  mitochondrial  networks.  Recycling  of  old  and  damaged  mitochondrial  components  is  mediated  by  the  quality  control  pathways  of  intramitochondrial  proteostasis  and  mitophagy,  the  autophagic  degradation  of  mitochondria.  These  pathways  collectively  work  to  remodel  the  mitochondrial  proteome.  The  processes  of  mitochondrial  dynamics  and  quality  control  have  been  demonstrated  to  be  active  in  neurons  during  I/R  injury.The  aim  of  my  thesis  was  to  characterize  the  patterns  and  interactions  of  mitochondrial  dynamics  and  proteostasis  during  the  temporal  window  of  acute  reperfusion.  In  a  primary  neuron  model  of  in  vitro  I/R  injury,  I  imaged  mitochondrial  fission  and  fusion  patterns,  along  with  changes  in  mitochondrial  proteostasis.  Mitochondrial  dynamics  were  analyzed  by  a  novel  machine  learning-based  morphological  classification  pipeline  with  single  mitochondrion  resolution.  Proteostasis  was  evaluated  using  the  fluorescent  reporter  MitoTimer,  which  allows  for  visualization  of  new  and  aged  proteins.  Combining  these  imaging  techniques,  I  detailed  the  temporal  patterns  and  partial  mechanisms  of  mitochondrial  dynamics  and  protein  turnover.  I  found  that  mitochondrial  fission  is  highly  active  during  the  ischemic-like  phase  of  injury,  whereas  fusion  is  active  during  early  reoxygenation.  However,  secondary  fragmentation  events  and  fusion  inhibition  were  found  during  the  latter  stages  of  reoxygenation.  At  the  same  time  as  changes  in  dynamics  occurred  during  reoxygenation,  protein  turnover  via  LonP1  proteolysis  and  Parkin-dependent  mitophagy  were  increased  to  clear  older/oxidized  proteins.  Additionally,  I  found  that  fission  (Drp1)  and  fusion  (Opa1)  machinery  alter  mitochondrial  protein  turnover  during  physiological  and  pathological  states.  Utilizing  live  cell  recordings  of  mitochondrial  dynamics,  I  identified  distinct  properties  of  individual  mitochondria  performing  either  fission  or  fusion.  Finally,  I  summarized  my  data  into  an  agent-based  model  of  mitochondrial  dynamics  for  predictive  in  silico  experimentation.  Together,  my  findings  and  computational  tools  greatly  enhance  our  understanding  of  mitochondrial  homeostatic  mechanisms  in  response  to  I/R  injury  in  neurons.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aMitochondria
■653    ▼aCerebral  ischemia
■653    ▼aProteostasis
■653    ▼aParkin-dependent  mitophagy
■653    ▼aMitochondrial  networks
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■690    ▼a0307
■690    ▼a0487
■690    ▼a0317
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bNeuroscience.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162756▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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