MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017162825
■00520250211152059
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382739632
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31349009
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005515
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aMa,  Sicong.
■24510▼aStructure  and  Targeting  of  Precursor  MicroRNA-31:  From  Mechanism  to  Application
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a264  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Keane,  Sarah.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aAs  an  essential  post-transcriptional  regulator  of  gene  expression,  microRNA  (miRNA)  levels  must  be  strictly  maintained.  The  biogenesis  of  many  miRNAs  is  regulated  by  trans-acting  protein  partners,  which  exert  control  through  a  variety  of  mechanisms,  including  remodeling  of  the  RNA  structure  and  recruitment  of  RNA  processing  or  modifying  enzymes.  MicroRNA-31  (miR-31)  functions  as  an  oncogene  in  numerous  cancers,  and  interestingly,  its  biogenesis  is  not  known  to  be  regulated  by  protein  factors.  Therefore,  I  investigated  if  the  intrinsic  structural  and  dynamical  properties  of  the  miR-31  precursor  element,  pre-miR-31,  can  provide  a  mechanism  by  which  its  biogenesis  is  regulated.  Base  pair  mismatches  are  a  common  feature  of  primary  and  precursor  miRNAs.  In  this  thesis,  I  characterized  the  base  pair  mismatches  within  pre-miR-31  and  found  the  C•A  mismatch  within  the  stem  of  pre-miR-31  to  be  strongly  pH  sensitive  and,  stabilizing  the  RNA  structure  at  near  physiological  pH.  Next,  I  investigated  the  role  of  distinct  structural  elements  within  pre-miR-31  in  regulating  processing  by  the  Dicer/TRBP  complex.  I  found  that  both  the  apical  loop  size  and  structure  at  the  Dicing  site  are  key  elements  for  discrimination  by  the  Dicer/TRBP  complex.  Interestingly,  our  NMR-derived  structure  revealed  the  presence  of  a  triplet  of  base  pairs,  or  junction  region,  that  link  the  Dicer  cleavage  site  and  the  apical  loop.  My  mutational  analysis  in  this  region  revealed  that  the  stability  of  the  junction  region  strongly  influenced  processing  by  the  Dicer/TRBP  complex.  Based  on  these  findings,  I  developed  a  new  type  of  antisense  oligonucleotide  (ASO)  that  specifically  targets  the  junction  region  of  pre-miR-31  to  inhibit  Dicer/TRBP  processing.  Furthermore,  I  demonstrated  that  this  new  type  of  ASO  design  is  broadly  applicable  to  other  junction  containing  pre-miRNAs,  which  account  for  ~20  %  of  human  pre-miRNAs,  and  function  to  reduce  the  Dicer/TRBP  cleavage  of  this  family  of  pre-miRNAs.  These  studies  enhance  our  understanding  of  RNA  structure  based  ASO  design  and  development.  The  results  in  this  thesis  enrich  our  understanding  of  the  active  role  that  RNA  structure  plays  in  regulating  miRNA  biogenesis,  which  has  direct  implications  for  the  control  of  gene  expression.  This  study  further  points  out  that  RNA  structure  is  not  a  passive  element  in  the  protein  enzymatic  steps.  Rather,  the  RNA  structural  elements  play  important  roles  in  regulating  processing  by  Dicer/TRBP.  Furthermore,  my  thesis  work  provides  a  new  approach  for  antisense  oligonucleotide  design  by  targeting  microRNA  biogenesis  at  a  step  upstream  of  the  traditional  anti-microRNA  antisense  oligonucleotide  design  strategy.  This  new  type  of  antisense  oligonucleotide  allows  intervention  at  an  early  stage  of  miRNA  biogenesis  and  may  lead  to  a  novel  treatment  by  selectively  inhibiting  disease-related  pre-miRNAs.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aBiophysics
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aMicroRNA-31
■653    ▼aRNA
■653    ▼aAntisense  oligonucleotide
■653    ▼aBiogenesis
■690    ▼a0786
■690    ▼a0487
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bBiophysics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162825▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books