MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017161437
■00520250211151356
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382610696
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31243786
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a540
■1001  ▼aJiang,  Yuhua.
■24510▼aExpanding  the  Scope  and  Reactivity  of  Flavin-Dependent  Halogenases
■260    ▼a[Sl]▼bIndiana  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a346  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Lewis,  Jared.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Indiana  University,  2024.
■520    ▼aThis  dissertation  describes  newly  developed  methodologies  to  expand  the  utility  of  biocatalytic  halogenation,  mainly  by  expanding  the  scope  and  reactivity  of  flavin-dependent  halogenases  (FDHs).  This  family  of  enzymes  is  capable  of  selectively  halogenating  a  wide  range  of  aromatic  substrates  using  halide  ions  as  halogen  source  under  benign  reaction  conditions.  Prior  to  this  dissertation,  our  group  had  evolved  variants  of  RebH,  an  FDH  from  the  rebeccamycin  biosynthetic  pathway,  with  improved  thermostability,  expanded  substrate  scope  and  altered  regioselectivity.  These  results  demonstrated  that  FDHs  possess  unique  activities  and  that  they  are  amenable  for  further  improvements  via  protein  engineering.Chapter  1  provides  an  overview  of  biocatalytic  halogenation  with  a  focus  on  flavin-dependent  halogenases  (FDHs).  Previous  achievements  on  improving  FDH  limitations  and  exploring  their  utility  are  also  discussed  to  highlight  the  potential  of  applying  biocatalytic  halogenation. Chapter  2  describes  studies  on  FDH-catalyzed  halocyclization  reactions.  I  was  involved  in  the  halolactonization  project,  which  constituted  the  first  example  of  enzymatic  enantioselective  halocyclization  on  simple,  achiral  olefins.  I  then  expanded  the  scope  of  this  system  to  include  the  less  nucleophilic  alcohol  substrates.  A  variety  of  chiral  tetrahydrofuran  moieties  can  be  synthesized  in  high  yields  and  enantioselectivity,  and  a  one-pot  enzymatic  cascade  reactions  was  also  achieved  by  utilizing  FDHs  and  ketoreductase. Chapter  3  summarizes  the  initial  investigation  of  using  carbon  nucleophiles  in  FDH-catalyzed  halocyclization  reactions.  An  α-cyano  ketone  substrate  was  shown  to  have  promising  results  in  a selective  bromocarbocyclization  reaction.  Through  site-saturation  mutagenesis  of  three  active  site  residues,  I  identified  several  variants  that  provided  improved  yields  and  diverse  selectivity.Chapter  4  highlights  the  biocatalytic  potential  of  a  unique  single  component  flavin-dependent  halogenase,  AetF.  This  enzyme  is  a  bifunctional  flavin  reductase/flavin  halogenase  discovered  in  2019.  We  revealed  that  this  enzyme  can  selectively  halogenate  a  wide  range  of  compounds,  including  relatively  electron  deficient  arenes  and  heterocyclesthat  were  not  accepted  by  previously  investigated  FDHs.  AetF  also  catalyzes  several  enantioselective  transformations  that  required  extensive  engineering  in  earlier  FDHs.  A  novel  biocatalytic  iodination  was  also  achieved  using  AetF. Chapter  5  describes  the  study  of  selective  C-H  halogenation  of  alkenes  and  alkynes  enabled  by  single  component  flavin-dependent  halogenases.  We  demonstrated  that  AetF  could  catalyze  halogenation  of  a  series  of  1,1'-disubstituted  alkenes  with  good-to-high  stereoselectivity,  and  that  AetF  and  selected  homologues  were  capable  of  halogenating  terminal  alkynes,  all  of  which  expand  the  utility  of  biocatalytic  halogenation  reactions  and  provide  insight  into  how  halogenated  natural  products  could  be  synthesized.  Mutagenesis  and  deuterium  kinetic  isotope  effects  experiments  were  used  to  support  a  mechanistic  proposal  involving  covalent  catalysis  for  halogenation  of  unactivated  alkynes. Chapter  6  discusses  initial  findings  on  FDH-catalyzed  bromo-hydroxylation  reactions.  Initial  screening  and  following  validation  revealed  one  variant  of  RebH  that  could  catalyze  the  reaction  with  good  yield  and  moderate  enantioselectivity.  Further  protein  engineering  and  reaction  conditions  optimizations  are  ongoing  in  our  lab.
■590    ▼aSchool  code:  0093.
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aOrganic  chemistry
■653    ▼aFlavin-dependent  halogenases
■653    ▼aReactivity
■653    ▼aScope
■653    ▼aBiocatalytic  halogenation
■690    ▼a0485
■690    ▼a0487
■690    ▼a0490
■71020▼aIndiana  University▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0093
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161437▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서