MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017162703
■00520250211152044
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798383573648
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31337108
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aBrase,  Logan.▼0(orcid)0000-0002-7175-3208
■24510▼aEmploying  Single-Nucleus  RNA-Seq  to  Uncover  Genetic  Factors  of  Alzheimer  Disease
■260    ▼a[Sl]▼bWashington  University  in  St  Louis▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a214  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Harari,  Oscar;Karch,  Celeste  M.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Washington  University  in  St.  Louis,  2024.
■520    ▼aAlzheimer's  disease  (AD)  stands  as  a  daunting  global  health  challenge,  affecting  millions  of  individuals  worldwide.  This  burden  will  only  intensify  with  an  aging  global  population.  Despite  significant  advances  in  understanding  AD,  further  exploration  is  needed  to  enhance  the  development  of  treatments  and  therapeutics.  Particularly,  I  am  interested  in  identifying  the  molecular  pathways  involved  and  the  cell  types  mediating  the  etiology  of  AD.  This  work  underscores  the  ability  of  single  nucleus  RNA-seq  to  investigate  these  pathways  at  the  cell-type  level  and  mitigate  many  of  the  hurdles  limiting  the  successful  development  of  treatments  for  AD,  including  genetic  heterogeneity  and  translation  of  discoveries  in  model  systems  to  humans.  Through  Genome-Wide  Association  Studies  (GWAS),  numerous  critical  genetic  loci  influencing  disease  risk  and  pathological  development  have  been  identified.  However,  the  cell-type-specific  effects  of  these  variants  remain  underexplored  and  are  yet  to  be  effectively  incorporated  into  clinical  trials.  This  work  leverages  single-nucleus  RNA  sequencing  (snRNA-seq)  on  nuclei  from  the  understudied  parietal  cortex,  enriched  in  carriers  of  AD  risk-modifying  genetic  variants,  to  uncover  the  cell-type-specific  effects  these  variants  exert  on  neurons  and  glia.  Specifically,  this work  identified  similar,  but  more  extreme  gene  expression  shifts  in  autosomal  dominant  AD  (ADAD)  than  in  sporadic  AD  (sAD)  compared  to  controls.  It  also  highlights  microglia  and  oligodendrocyte  expression  states  associated  TREM2  variant  carriers  and  an  altered  activated  microglia  state  associated  with  a  protective  variant  in  the  MS4A  cluster.Experimental  models  offer  the  advantage  of  controlled  environments  that  allow  for  the  isolation  of  specific  variables,  providing  clearer  insights  into  the  mechanisms  underlying  AD  pathology.  Combining  these  models  with  human  data  enhances  the  translatability  of  the  finding  to  the  human  condition.  This  research  also  integrates  human  microglia  snRNA-seq  data  with  mouse  microglia  single-cell  RNA  sequencing  (scRNA-seq)  data,  demonstrating  that  microglia  from  mice  with  ablated  lymphatics  cluster  more  frequently  with  activated  human  microglia.  This  finding  underscores  the  pivotal  role  of  lymphatics  in  disease  outcomes  and  successful  antibody  treatments.  The  study  also  reveals  common  Single  Nucleotide  Polymorphisms  (SNPs)  in  the  human  population  that  influence  the  expression  of  critical  Lymphatic  Endothelial  Cell  (LEC)  genes,  thereby  impacting  AD  pathology  and  treatment  responses  in  humans.Understanding  Gene  Regulatory  Networks  (GRNs)  is  crucial  for  elucidating  the  complex  interactions  between  genes  and  their  regulatory  elements,  which  ultimately  govern  cell  function  and  disease  progression.  This  research  leverages  microglia  and  astrocyte  snRNA-seq  data  to  understand  the  cell-state-specific  GRNs  for  APOE,  revealing  a  link  between  APOE  expression  and  the  circadian  rhythm.  This  work  highlights  that  a  single  gene  can  contribute  to  different  functional  systems  depending  on  the  cell  type,  suggesting  that  therapeutics  targeting  the  expression  of  specific  genes  could  yield  cell-type-specific  outcomes.In  conclusion,  this  work  highlights  the  power  of  snRNA-seq  in  addressing  challenges  in  the  successful  development  of  therapeutic  interventions  for  AD.  It  emphasizes  the  importance  of uncovering  the  genetic  heterogeneity  driving  disease  subclasses  and  the  need  for  translating  discoveries  from  mouse  model  systems  to  the  human  condition.  
■590    ▼aSchool  code:  0252.
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aPublic  health
■650  4▼aPathology
■653    ▼aAlzheimer's  disease
■653    ▼aTherapeutics
■653    ▼aGenome-Wide  Association  Studies
■653    ▼aLymphatic  Endothelial  Cell  genes
■653    ▼aGenetic  heterogeneity
■690    ▼a0715
■690    ▼a0369
■690    ▼a0317
■690    ▼a0573
■690    ▼a0571
■71020▼aWashington  University  in  St.  Louis▼bBiology  &  Biomedical  Sciences  (Human  &  Statistical  Genetics).
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-02B.
■790    ▼a0252
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162703▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books