MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017160752
■00520250211151111
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382321660
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31144291
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aKonkwo,  Chigoziri.
■24510▼aRare  and  Undiagnosed  Liver  Diseases:  New  Insights  From  Genomic  and  Single  Cell  Transcriptomic  Analyses
■260    ▼a[Sl]▼bYale  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a58  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Vilarinho,  Silvia.
■5021  ▼aThesis  (M.D.)--Yale  University,  2024.
■520    ▼aChronic  liver  disease  (CLD)  is  a  major  global  health  problem,  leading  to  an  estimated  two  million  annual  deaths  worldwide.  Advances  in  next  generation  sequencing  (NGS)  technologies  have  revolutionized  our  ability  to  diagnose  and  investigate  disease  pathogenesis.  Our  research  group  has  previously  shown  that  genomic  analysis  is  useful  in  the  diagnosis  of  patients  with  unexplained  CLD,  providing  a  diagnostic  yield  of  up  to  30%.  Moreover,  this  approach  has  revealed  a  newly  described  cause  of  non-cirrhotic  portal  hypertension  and  nodular  regenerative  hyperplasia  due  to  GIMAP5  deficiency,  which  is  recapitulated  in  a  mouse  model.  Additionally,  the  growing  use  of  single  cell  RNA  sequencing  (scRNA-seq)  technologies  has  allowed  for  unprecedented  insights  into  the  cellular  and  molecular  mechanisms  of  disease.  Thus,  we  hypothesize  that  (i)  the  incorporation  of  state-of-the-art  tools  into  our  whole  exome  sequencing  (WES)  pipeline  will  improve  the  diagnostic  yield  in  patients  with  unexplained  liver  disease,  and  (ii)  the  use  of  scRNA-seq  technologies  in  mouse  model(s)  of  recently  uncovered  genetic  liver  diseases  will  provide  novel  insights  into  disease  pathogenesis.We  aim  (1)  to  develop  a  WES  analysis  pipeline  with  state-of-the-art  analytical  tools  to  improve  gene  discovery  and  diagnosis  in  liver  disease,  and  (2)  to  employ  scRNA-seq  to  advance  our  understanding  of  Gimap5-related  liver  disease.  In  Aim  1,  we  built  a  WES  pipeline  incorporating  alignment  to  the  human  pangenome  reference,  along  with  updated  variant  calling  and  annotation  tools.  We  performed  a  comprehensive  evaluation  alongside  our  standard  WES  pipeline  using  a  cohort  of  patients  with  unexplained  liver  disease.  In  Aim  2,  we  performed  comprehensive  scRNA-seq  analyses  of  hepatocytes  isolated  wild-type  (WT)  and  Gimap5-deficient  mice.We  successfully  developed  a  WES  pipeline  which  incorporates  a  recently  published  ancestrally  diverse  human  pangenome  reference,  and  an  improved  deep-learning  variant  calling  algorithm  DeepVariant.  We  further  incorporated  variant  annotation  with  novel  pathogenicity  prediction  tools,  and  with  gene  expression  across  all  liver  cell  types  obtained  from  our  group's  liver  cell  atlas,  to  improve  the  identification  of  potentially  liver  disease-causing  variants.  We  found  that  our  new  pipeline  recapitulated  a  diverse  set  of  disease-causing  variants  previously  identified  with  our  standard  pipeline.  Furthermore,  our  re-analysis  identified  a  genetic  diagnosis  in  one  patient  with  previously  unexplained  disease.  In  parallel,  we  used  scRNA-seq  to  investigate  the  liver  pathology  underlying  Gimap5  deficiency,  identifying  major  transcriptional  differences  between  WT  and  Gimap5-deficient  mouse  hepatocytes.  Gimap5-deficient  hepatocytes  showed  a  global  decrease  in  metabolic  gene  expression,  with  a  reduction  in  the  expression  of  downstream  targets  of  Wnt/b-catenin  signaling,  supporting  a  dysregulated  endothelial  cell-to-hepatocyte  signaling  circuit.  Using  previously  published  scRNA-seq  datasets,  we  found  that  hepatocytes  from  adult  Gimap5-deficient  mice  had  a  transcriptional  profile  resembling  both  immature,  neonatal  hepatocytes,  and  hepatocytes  48  hours  post-partial  hepatectomy.  Furthermore,  in  Gimap5-deficient  livers,  we  identified  a  population  of  hepatocytes  likely  arising  from  cholangiocyte-to-hepatocyte  transdifferentiation.Collectively,  this  work  highlights  the  value  of  employing  modern  genomic  analysis  tools  in  improving  the  diagnosis  and  molecular  understanding  of  undiagnosed  disease,  and  illustrates  the  utility  of  studying  rare  genetic  liver  diseases  in  humans  and  mice  as  a  pathway  towards  new  insights  into  liver  biology,  both  in  health  and  in  disease.
■590    ▼aSchool  code:  0265.
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aPhysiology
■653    ▼aChronic  liver  disease
■653    ▼aRare  disease
■653    ▼aRNA  sequencing
■653    ▼aModern  genomic  analysis
■690    ▼a0564
■690    ▼a0369
■690    ▼a0379
■690    ▼a0719
■71020▼aYale  University▼bYale  School  of  Medicine.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0265
■791    ▼aM.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160752▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서