MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005545
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aGu,  Wenjin.
■24510▼aDevelopment  of  Human  Papillomavirus  Integration  Analysis  Technologies  for  Human  Papillomavirus-Associated  Cancer  Research
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a184  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Mills,  Ryan  E.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aViruses  associated  with  human  cancers,  known  as  "tumor  viruses,"  can  induce  cellular  transformation  or  immortalization,  representing  a  crucial  step  in  cancer  initiation.  In  past  decades,  the  association  between  viruses  and  cancer  has  been  a  prominent  focus  in  cancer  research.  Many  tumor  viruses,  such  as  human  papillomavirus  (HPV)  and  hepatitis  B  virus  (HBV),  possess  the  capability  to  integrate  their  genomic  DNA  or  RNA  into  the  target  host  cell,  whereas  others,  like  hepatitis  C  virus  (HCV),  rarely  integrate  into  the  host  genome.  Recent  studies  propose  that  virus  integration  may  introduce  additional  oncogenic  mechanisms.  For  instance,  in  cervical  and  head  and  neck  cancer,  HPV  integration  directly  influences  cancer-related  gene  expression,  leading  to  the  generation  of  hybrid  viral-host  fusion  transcripts.  Therefore,  detecting  viral  integration  sites  in  the  host  genome  is  crucial  for  further  understanding  their  oncogenic  mechanisms  in  cancer  development.  HPV  is  a  well-established  driver  of  malignant  transformation  in  various  cancers.  However,  the  impact  of  HPV  integration  into  the  human  genome  remains  largely  unresolved  due  to  sample  size  limitations  and  existing  informatics  challenges  in  identifying  viral-host  breakpoints  from  low-read-coverage  sequencing  data,  especially  in  the  presence  of  complex  structural  variations  around  fusion  points.  In  response  to  these  challenges,  we  developed  SearcHPV,  a  novel  method  using  targeted  capture  sequencing  (TCS)  to  identify  and  assemble  HPV  integration  sites  in  the  genome.  Our  analysis  of  three  HPV+  models  demonstrated  that  SearcHPV  detected  HPV-host  integration  sites  with  higher  sensitivity  and  specificity  than  two  other  commonly  used  methods.  Additionally,  we  validated  the  junction  assembly  of  SearcHPV,  aiding  in  the  accurate  identification  of  viral-host  junction  breakpoint  sequences.  Our  findings  indicated  that  viral  integration  occurs  through  diverse  DNA  repair  mechanisms,  including  microhomology-mediated  repair,  etc.  We  expanded  our  study  to  291  head  and  neck  squamous  cell  carcinoma  (HNSCC)  patients,  employing  TCS,  RNA-Seq,  and  nanopore  sequencing.  We  devised  a  novel  approach  to  locally  resolve  complex  HPV  integrations  using  nanopore  sequencing.  Using  statistical  models,  we  labeled  complex  structures  as  "Type2",  characterized  by  multiple  integrations  clustered  with  high  copy  numbers,  and  less  complex  integrations  as  "Type1."  We  revealed  that  Type2  events  exhibited  significantly  more  non-canonical  splicing  sites  and  were  more  likely  to  be  transcribed,  suggesting  a  complex  transcription  pattern.  Additionally,  RNA  expression  levels  of  oncogenes  around  Type2  events  were  significantly  higher  than  Type1,  indicating  potential  differences  in  oncogenic  mechanism  alterations  induced  by  different  types  of  integrations.  In  a  subset  of  78  patients  with  recurrent  or  metastatic  samples,  we  explored  the  heterogeneity  of  HPV  integration  structures,  revealing  unique  HPV  integrations  and  varying  copy  numbers  in  different  tumor  sites  of  the  same  patients.  Using  nanopore  sequencing  on  one  cell  line  with  primary  and  recurrent  samples,  we  uncovered  potential  clonal  selections  of  HPV  integrations  during  tumor  progression.  Our  findings  emphasize  the  heterogeneous  and  complex  nature  of  HPV  integration  associated  with  genome  rearrangement,  potentially  contributing  to  distinct  tumorigenic  consequences.  We  broadened  our  methodology  to  other  viral-associated  cancers  and  investigated  48  Mucoepidermoid  carcinoma  (MEC)  patients  with  both  TCS  and  RNA-Seq.  We  detected  one  patient  with  HPV  integrated  into  13  host  genes  and  exhibiting  high  expression  of  HPV16  oncogenes  E6  and  E7.  The  genetic  mechanisms  of  host  genome  integration  were  found  to  be  similar  to  our  previous  findings  in  HNSCC.  This  study  provided  insights  into  the  role  of  HPV  in  tumorigenesis  of  MEC.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aBioinformatics
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■690    ▼a0720
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■690    ▼a0369
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bBioinformatics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162792▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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