MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017160184
■00520250211150928
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382210988
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30989802
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aRiley,  Amanda  K.
■24510▼aProtein-Level  Regulation  of  Oncogenic  RIT1  in  Non-Small  Cell  Lung  Cancer
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Washington▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a119  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-10,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Berger,  Alice  H.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Washington,  2024.
■520    ▼aLung  cancer  is  the  leading  cause  of  cancer-related  deaths  worldwide.  Non-small  cell  lung  cancer  is  the  most  diagnosed  type  of  lung  cancer,  and  lung  adenocarcinoma  is  the  most  prevalent  subtype.  Approximately  50%  of  lung  adenocarcinoma  tumors  harbor  druggable  mutations  in  genes  such  as  EGFR  and  ALK,  and  targeted  therapies  are  highly  effective  at  reducing  tumor  burden.  Indeed,  targeted  therapies  have  revolutionized  cancer  treatment  and  are  becoming  standard  of  care  over  cytotoxic  chemotherapy;  however,  many  mutations  are  not  clinically  actionable.  Up  to  15%  of  lung  adenocarcinoma  tumors  are  driven  by  mutation  or  amplification  of  the  RAS-family  gene  RIT1,  and  RIT1  mutations  do  not  co-occur  with  other  canonical  driver  mutations.  There  is  a  growing  understanding  that  the  protein  abundance  of  RIT1  is  essential  for  its  function.  Therefore,  inhibiting  positive  regulators  of  RIT1  abundance  could  be  a  tractable  means  of  reducing  tumor  burden  and  abrogating  the  growth  of  tumors  driven  by  RIT1  mutations  and  amplifications.Development  of  a  RIT1-specific  inhibitor  is  unlikely  to  succeed  due  to  the  structure  of  RIT1  as  a  GTPase.  In  2013,  groundbreaking  work  on  KRAS  resulted  in  the  development  of  the  first  mutant-specific  inhibitors,  which  represents  a  major  advance  in  this  field  and  for  patient  care.  Such  an  approach  for  RIT1,  however,  would  be  quite  difficult  due  to  the  resources  required  and  our  lack  of  knowledge  pertaining  to  RIT1  biology  and  oncogenic  mechanisms.  Because  of  this,  innovative  approaches  are  needed  to  understand  RIT1  genetic  dependencies  and  uncover  druggable  targets.The  Berger  Lab  developed  a  CRISPR  screening  approach  to  discover  genes  required  for  RIT1-driven  cellular  transformation.  From  this  work,  we  found  that  RIT1-mutant  cells  are  uniquely  dependent  on  genes  associated  with  the  Spindle  Assembly  Checkpoint  (SAC),  including  Aurora  kinases  A  and  B.  RIT1-mutant  cells  are  more  sensitive  than  KRAS-mutant  cells  to  alisertib  (an  Aurora  kinase  A  inhibitor)  and  barasertib  (an  Aurora  kinase  B  inhibitor).  Expression  of  mutant  RIT1  weakens  the  SAC,  prompting  cells  to  prematurely  exit  mitosis  and  accumulate  mitotic  abnormalities.  In  addition  to  the  SAC  vulnerability,  we  identified  the  deubiquitinase  USP9X  as  a  top  essential  gene  in  RIT1-mutant  cells.  This  was  particularly  intriguing  given  that  previous  work  has  suggested  that  the  protein  abundance  of  RIT1  is  important  for  its  function.  Indeed,  although  RIT1  shows  high  sequence  homology  to  KRAS,  RIT1  does  not  appear  to  be  regulated  in  a  similar  manner  (i.e.  at  the  level  of  GAP  resistance).  Instead,  RIT1  appears  to  be  regulated  at  the  level  of  protein  abundance. Here,  I  explore  the  hypothesis  that  RIT1  is  a  substrate  of  USP9X  and  found  that  USP9X  binds  to  and  deubiquitinates  RIT1.  I  find  that  USP9X  depletion  decreases  RIT1  protein  abundance  and  stability,  and  loss  of  USP9X  abrogates  RIT1-driven  cell  growth  and  proliferation. These  findings  increase  our  understanding  of  RIT1  biology  and  oncogenic  mechanisms  and  nominate  USP9X  as  a  therapeutic  target  for  the  treatment  of  RIT1-driven  diseases.
■590    ▼aSchool  code:  0250.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aOncology
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aDeubiquitinase
■653    ▼aLung  cancer
■653    ▼aGenes
■653    ▼aOncogenic  mechanisms
■653    ▼aMutations
■690    ▼a0379
■690    ▼a0992
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  Washington▼bMolecular  and  Cellular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-10B.
■790    ▼a0250
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160184▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서