MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798382735054
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30992040
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a615.9
■1001  ▼aGuttenberg,  Marissa  A.
■24510▼aMacrophage-Derived  Mechanisms  of  Resolution  of  Environmental  Lung  Injury
■260    ▼a[Sl]▼bDuke  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a149  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Tighe,  Robert  M.;Meyer,  Joel  N.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Duke  University,  2024.
■520    ▼aLung  inflammation,  caused  by  acute  exposure  to  ozone  (O3)-  one  of  the  six  criteria  air  pollutants  -  is  a  significant  source  of  morbidity  in  susceptible  individuals.  The  adverse  effects  of  ozone  (O3)  on  respiratory  health  and  its  significant  impact  on  global  public  health  are  well-established,  but  the  cellular  mechanisms  that  drive  these  effects  remain  poorly  understood.  This  study  explores  mechanisms  that  regulate  resolution  of  O3-induced  lung  inflammation,  specifically  focused  on  the  function  of  alveolar  macrophages.  Alveolar  macrophages  (AMOs)  are  central  regulators  of  lung  immune  responses  including  both  the  initiation  and  resolution  of  inflammation.  They  regulate  inflammation  via  functions  such  as  production  of  cytokines,  phagocytosis,  and  efferocytosis.  While  prior  O3  exposure  studies  have  highlighted  that  exposure  leads  to  an  increase  in  AMOs,  the  specific  role  of  AMOs  in  promoting  resolution  of  O3-induced  lung  inflammation  remains  unclear.One  reason  that  it  is  challenging  to  define  the  role  of  AMOs  following  acute  O3  exposure  is  that  within  the  lung,  macrophages  can  have  different  origins  (ontogeny).  This  has  directed  a  series  of  studies  focused  on  determining  if  differences  in  AMO  functions  are  due  to  their  distinct  ontogeny.  While  it  has  been  observed  that  AMO  derived  from  circulating  monocytes  (i.e.  monocyte-derived  AMOs)  play  a  critical  role  in  regulating  chronic/severe  injury,  the  ontogeny  of  AMOs  (i.e.  tissue-resident  versus  monocyte-derived)  following  acute  O3  exposure  has  been  undefined.  Using  mouse  models  (lineage  labeled,  genetic  knockouts,  and  wildtype),  we  traced  the  origin  of  AMOs  and  found  them  to  be  predominantly  tissue-resident  AMOs  following  acute  O3  exposure,  which  was  then  confirmed  using  data  from  O3-exposed  human  volunteers.  Depletion  of  these  tissue-resident  AMOs  resulted  in  a  persistence  of  neutrophils  in  the  alveolar  space  after  O3  exposure,  indicating  impaired  clearance  and  persistent  inflammation.  This  impaired  clearance  was  associated  with  reduced  efferocytosis,  the  clearance  of  apoptotic  cells,  a  process  crucial  for  resolving  inflammation.  Mice  with  a  genetic  deficiency  in  MerTK  -  a  key  receptor  regulating  efferocytosis  -  also  resulted  in  impaired  clearance  of  apoptotic  neutrophils  following  O3  exposure.  We  thus  defined  the  pivotal  role  of  tissue-resident  AMOs  in  resolving  O3-induced  inflammation  via  MerTK-mediated  efferocytosis.We  then  focused  on  intracellular  mechanisms  of  inflammation  resolution  that  occur  within  AMOs.  We  focused  on  a  previously  established  pathway  of  inflammation  resolution  regulation  through  the  metabolism  of  the  amino  acid,  L-arginine.  While  L-arginine  metabolism  by  nitric  oxide  synthase  can  promote  inflammatory  responses,  L-arginine  metabolism  by  arginase-1  generates  metabolites  that  have  the  potential  to  direct  inflammation  resolution.  One  such  metabolite  of  L-arginine  is  spermidine,  and  it  is  of  interest  due  to  its  anti-inflammatory  properties  observed  in  many  tissues  (pulmonary  and  non-pulmonary)  and  macrophages.  Additionally,  prior  research  suggests  that  spermidine  inhibits  N-methyl-d-aspartate  (NMDA)  receptor  activation.  We  therefore  hypothesized  that  the  mechanism  by  which  spermidine  leads  to  resolution  of  macrophage-derived  inflammation  is  via  inhibition  of  NMDA,  and  thereby  reducing  the  activation  of  the  pro-inflammatory  Nuclear  factor  kappa  B  (NF-κB)  signaling.Here  we  expand  the  understanding  of  the  mechanism  for  spermidine  effect  in  macrophages  via  impact  on  NF-κB  signaling  via  the  NMDA  receptor.  To  address  this,  we  initially  utilized  a  mouse  model  to  assess  the  concentration  of  L-arginine  and  its  metabolites  in  BALF  following  acute  O3  exposure.  Here,  we  identified  a  decrease  of  L-arginine  at  12h  post-exposure,  with  a  subsequent  increase  in  spermidine  present  at  24h  post-exposure,  a  time  point  critical  for  resolution  of  O3-induced  lung  inflammation.  We  then  conducted  a  pretreatment  exposure  in  which  the  mice  were  treated  with  spermidine  prior  to  O3  exposure  to  determine  if  there  was  a  reduction  in  inflammation.  Mice  pretreated  with  spermidine,  when  compared  to  control  mice,  demonstrated  reduced  O3-induced  lung  inflammation.  This  suggests  that  spermidine  may  drive  a  reduction  in  pro-inflammatory  signaling  following  acute  O3  exposure.We  next  sought  to  understand  the  potential  intracellular  mechanism  driving  this  response.  To  test  this,  we  conducted  in  vitro  studies  in  MH-S  cells,  AMO-like  immortalized  cells.  We  utilized  MH-S  cells  to  define  spermidine's  effect  on  pro-inflammatory  signaling  following  Lipopolysaccharide  (LPS)  exposure.  We  utilized  LPS  as  a  known  pro-inflammatory  stimulus  in  AMO  and  a  canonical  activator  of  NF-κB.  Utilizing  a  rescue  model,  in  which  spermidine  was  given  following  an  initial  LPS  exposure,  we  found  that  spermidine  decreased  the  expression  and  concentration  of  NF-κB  associated  pro-inflammatory  cytokines,  supporting  a  role  in  the  resolution  of  inflammation.  Then  we  pretreated  MH-S  cells  with  spermidine  and  determined  that  spermidine  decreases  the  activation  of  NF-κB.  We  then  utilized  a  known  agonist,  NMDA,  for  the  NMDA  receptor  and  found  that  NMDA  activates  NF-κB.  In  summary,  the  research  highlights  the  pivotal  role  of  tissue-resident  AMOs  and  explores  the  potential  of  spermidine  as  a  therapeutic  agent  for  resolving  environmental-induced  lung  inflammation.
■590    ▼aSchool  code:  0066.
■650  4▼aToxicology
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aEnvironmental  health
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■653    ▼aEfferocytosis
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■71020▼aDuke  University▼bEnvironment.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0066
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160250▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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