MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017161832
■00520250211151451
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382784915
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31296748
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aChen,  Ziqi.▼0(orcid)0000-0002-3512-1190
■24510▼aModulation  of  T  Cell  Trafficking  to  the  Small  and  Large  Intestine  Mucosa
■260    ▼a[Sl]▼bHarvard  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a94  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  von  Andrian,  Ulrich.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2024.
■520    ▼aInfections  of  the  gastrointestinal  (GI)  tract  have  a  high  disease  burden  globally,  and  effective  vaccines  are  needed  to  reduce  the  spread  of  many  GI  pathogens.  A  majority  of  clinical  and  pre-clinical  vaccines  are  delivered  parenterally,  such  as  by  subcutaneous  (s.c.)  or  intramuscular  (i.m.)  injections.  While  these  routes  are  effective  at  establishing  systemic  protection,  they  are  often  poor  at  eliciting  protective  antibodies  and  T  cell  responses  in  the  gut,  leaving  the  mucosa  susceptible  to  pathogen  entry,  and  possibly  replication  and  transmission.Therefore,  a  strategy  that  generates  gut-tropic  T  cells  in  a  parenteral  immunization  has  the  potential  to  improve  vaccine  efficacy,  which  is  presented  in  my  dissertation.  Modulation  of  CD8+  T  cell  trafficking  was  achieved  by  adjuvantation  with  "gut-imprinting"  signals  -  tissue-specific  cues  that  promote  entry  ("homing")  of  antigen-experienced  lymphocytes  into  the  gut,  through  up-regulation  of  homing  molecules.I  immunized  mice  s.c.  with  a  model  antigen  chicken  ovalbumin  (OVA)  and  an  adjuvant  CpG,  in  combination  with  gut-imprinting  compounds.  Vaccine  supplementation  with  all-trans  retinoic  acid  (ATRA)  as  well  as  Am80,  a  synthetic  retinoic  acid  receptor  (RAR)  agonist,  increased  expression  of  small  intestine  homing  molecules  α4β7  and  CCR9,  increased  T  cell  trafficking  to  the  small  intestine,  and  established  resident-memory  T  (Trm)  cells.  Additionally,  an  Am80-encapsulating  polymeric  nanoparticle  was  developed  which  showed  equivalent  gut-imprinting  capacity  and  improved  clinical  translatability,  compared  to  the  un-encapsulated  Am80.Unlike  the  small  intestine,  Am80  alone  was  sub-optimal  at  targeting  CD8+  T  cells  to  the  large  intestine.  Optimal  targeting  to  the  cecum  and  colon  required  a  combination  of  RAR  agonist  (Am80)  and  aryl-hydrocarbon  receptor  (AHR)  agonist  (10-CL-BBQ),  respectively  up-regulating  α4β7  and  the  large  intestine  homing  molecule  GPR15.  Both  the  RAR-α4β7  axis  and  AHR-GPR15  axis  were  indispensable  for  large  intestine  trafficking,  whereas  AHR  was  dispensable  for  small  intestine  trafficking,  suggesting  a  mechanism  for  compartmentalized  T  cell  entry  into  different  segments  of  the  GI  tract.  In  the  s.c.  vaccination  model,  combined  administration  of  Am80  and  10-CL-BBQ  yielded  the  most  robust  large  intestine  trafficking  α4β7+  GPR15+  effector  T  (Teff)  cells,  established  Trm  cells  in  the  total  intestinal  tract,  and  conferred  protection  against  intra-rectal  challenge  with  Listeria  Monocytogenes.In  summary,  I  conclude  that  CD8+  T  cell  trafficking  to  the  small  and  large  intestine  are  differentially  regulated  by  the  RAR  and  AHR  signaling  pathways,  and  that  adjuvantation  of  parenteral  vaccines  with  agonists  of  RAR  and  AHR  are  viable  approaches  to  enhance  T  cell  protection  of  the  intestinal  tract.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aBiology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aImmunology
■653    ▼aGastrointestinal
■653    ▼aImmunization
■653    ▼aOvalbumin
■653    ▼aCell  trafficking
■653    ▼aAryl-hydrocarbon  receptor
■690    ▼a0306
■690    ▼a0379
■690    ▼a0487
■690    ▼a0982
■71020▼aHarvard  University▼bMedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161832▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books