MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798382777160
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30997200
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aRaju,  Siddharth  S.▼0(orcid)0000-0002-3916-0293
■24510▼aPioneering  Genomic  Technologies  and  Computational  Tools  to  Study  Deadly  Pathogens  Endemic  to  Low-Resource  Countries
■260    ▼a[Sl]▼bHarvard  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a158  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Sabeti,  Pardis  C.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2024.
■520    ▼aThe  genomics  era  has  given  us  powerful  tools  to  probe  the  molecular  basis  of  disease,  but  practical  constraints  have  limited  their  use  in  certain  settings.  In  particular,  underdeveloped  research  and  medical  infrastructure  in  low-resource  countries  has  hampered  the  study  of  deadly  pathogens  and  the  diseases  they  cause  in  these  countries.  Two  such  diseases  of  note  are  Lassa  Fever  (LF)  and  Ebola  virus  disease  (EVD),  which  have  engendered  great  human  cost  across  West  Africa.  In  this  thesis,  I  present  efforts  to  overcome  these  constraints,  using  genomics  technologies  and  computational  analysis  to  better  understand  the  molecular  basis  of  LF  and  EVD. In  the  first  project,  we  performed  a  genome-wide  association  study  to  uncover  the  role  of  human  genetic  variation  in  susceptibility  to  Lassa  virus  infection  and  LF  disease  severity,  enrolling  533  LF  patients  and  1986  population  controls  over  a  7 year  period  in  Nigeria  and  Sierra  Leone.  Additionally,  we  employed  seroprevalence  surveys,  human  leukocyte  antigen  typing  and  high-throughput  variant  functional  characterization  assays  to  assess  population-level  resistance  and  potential  functional  effects  of  certain  variants.  We  found  associations  with  LF  severity  at  the  GRM7,  LIF,  and  LARGE1  loci.  This  study  demonstrates  the  value  of  molecular  profiling  to  better  understand  the  progression  of  elusive  diseases  and  provides  a  guide  for  future  human  genetics  studies  in  West  Africa.In  the  second  project,  we  performed  a  natural  history  study  of  Ebola  virus  (EBOV)  infection  in  21  rhesus  monkeys,  employing  RNA-seq  and  developing  new  tools  to  profile  the  host  response  to  infection  across  17  tissues  during  distinct  phases  of  EVD.  We  identified  several  tissue-specific  and  temporal  gene expression  changes  during  infection,  and  developed  a  novel  computational  tool  which  predicted  that  monocyte  presence  was  correlated  with  viral  load  across  the  many  tissues  where  EBOV  was  found.  Additionally,  we  profiled  patterns  of  viral  variation  across  tissues  to  determine  the  likely  dynamics  of  viral  spread  and  found  that  some  of  these  variants  impacted  fitness  in  a  minigenome  system.  Altogether,  this  work  shows  in  unprecedented  detail  the  host-pathogen  dynamics  in  EVD,  proposes  novel  mechanisms  of  pathogenesis,  and  further  suggests  that  functionally  significant  viral  variation  can  emerge  early  in  the  infection  course.Overall,  this  thesis  demonstrates  the  value  of  genomic  tools  for  studying  deadly  pathogens  and  the  diseases  that  they  cause.  The  body  of  work  to  follow  immediately  suggests  novel  and  tractable  therapeutic  strategies  for  both  diseases.  Additionally,  the  numerous  challenges  encountered  in  this  work  have  yielded  insights  into  best  practices  for  future  study  design,  as  well  as  a  perspective  on  what  long-term  investments  low-resource  countries  will  need  to  implement  in  order  to  maximally  benefit  from  the  promise  of  the  genomics  era.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aBiology
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aEbola  virus  disease
■653    ▼aMolecular  basis
■653    ▼aGenetic  variation
■653    ▼aLeukocyte  antigen
■653    ▼aComputational  analysis
■690    ▼a0306
■690    ▼a0369
■690    ▼a0307
■690    ▼a0715
■71020▼aHarvard  University▼bSystems  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160496▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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