MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798383565940
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30997567
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a575
■1001  ▼aKurbatov,  Vadim.
■24510▼aMapping  and  Functional  Characterization  of  HOX  Gene  Expression  Patterns  in  Human  Normal  Tissue  and  Solid  Tumors
■260    ▼a[Sl]▼bYale  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a117  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Lu,  Jun.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Yale  University,  2024.
■520    ▼aHOX  genes,  fundamental  in  directing  embryonic  development,  are  implicated  in  the  spatial  organization  of  tissues.  Their  influence,  traditionally  investigated  during  early  developmental  stages,  has  been  noted  in  a  wide  variety  of  malignant  processes,  albeit  at  a  single  gene  level  in  the  context  of  individual  cancer  types.  Given  that  the  HOX  genes  represent  a  complex  and  interrelated  network,  a  unified  model  evaluating  the  role  of  the  entire  set  of  HOX  genes  in  cancer  has  not  yet  been  achieved.  Similarly,  an  overarching  model  that  considers  HOX  gene  patterns  in  multiple  cancer  types  is  absent.This  study  aims  to  discover  the  pattern  of  HOX  gene  expression  in  human  adult  tissues  and  cancer,  and  to  evaluate  their  function  in  vitro.  To  systematically  investigate  the  expression  of  HOX  genes  across  a  broad  spectrum  of  human  adult  tissues  and  to  assess  their  involvement  in  the  cancer  biology,  we  sought  to  map  the  landscape  of  HOX  gene  expression,  exploring  how  these  developmental  genes  are  repurposed.  Performing  computational  analyses  of  gene  expression  data  from  the  GTEx  and  TCGA  datasets,  along  with  targeted  CRISPR-Cas9  and  CRISPR  activation  (CRISPRa)  screens,  we  sought  to  understand  the  functional  implications  of  HOX  gene  expression.Our  study  unveiled  distinctive  HOX  gene  expression  patterns  across  human  adult  tissues,  confirming  their  continued  role  beyond  embryonic  development.  Notably,  a  pattern  emerged  showing  many  cancers  exhibiting  a  shift  towards  HOX  expression profiles  characteristic  of  normal  posterior  body  tissues,  a  phenomenon  we  refer  to  as  posteriorization.  We  found  posteriorization  to  be  associated  with  higher  tumor  grade  and  worse  survival  outcomes  across  a  spectrum  of  cancer  types.Experimentally,  the  functional  significance  of  HOX  genes  in  cancer  was  further  explored  using  CRISPR-Cas9  loss-of-function  (LOF)  and  CRISPRa  gain-of-function  (GOF)  screens.  These  screens  targeted  specific  HOX  genes  to  assess  their  impact  on  cell  viability  in  several  cancer  cell  lines.  The  LOF  screen  demonstrated  cell-line-specific  responses  to  HOX  paralog  group  disruption,  providing  evidence  of  both  suppressive  and  advantageous  effects  on  cancer  cell  viability.  Additionally,  the  GOF  screen  provided  insights  into  how  overexpression  of  certain  HOX  genes  can  suppress  cancer  cell  growth,  depending  on  the  cellular  context.  These  findings  show  that  the  roles  of  HOX  genes  in  cancer  is  context-dependent  and  can  vary  between  different  tumor  types.Our  investigation  focuses  on  the  expression  patterns  of  HOX  genes  in  adult  human  tissues  and  their  reprogramming  in  cancer.  The  discovery  of  posteriorization  across  various  solid  tumors  demonstrates  the  impact  of  developmental  gene  expression  patterns  on  cancer  biology.  Furthermore,  our  experimental  findings  highlight  the  importance  of  context  in  the  regulation  and  effects  of  HOX  genes  in  malignancy.  By  advancing  our  understanding  of  cancer  through  the  lens  of  developmental  biology,  our  work  paves  the  way  for  potentially  novel  approaches  to  cancer  diagnosis  and  treatment  that  exploit  the  dysregulation  of  HOX  genes.
■590    ▼aSchool  code:  0265.
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aOncology
■650  4▼aDevelopmental  biology
■653    ▼aCancer
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■653    ▼aPosteriorization
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■690    ▼a0564
■690    ▼a0379
■690    ▼a0992
■690    ▼a0758
■71020▼aYale  University▼bInvestigative  Medicine.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-02B.
■790    ▼a0265
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160532▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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