MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798384044529
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31631421
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005696
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a612
■1001  ▼aGraniel,  Jacqueline.
■24510▼aDifferential  Impact  of  a  Telomeropathy-Causing  Mutation  in  Shelterin  Protein  TPP1  on  Mouse  Hematopoiesis  and  Germline
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a127  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Allen,  Benjamin.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aChromosome  ends  face  two  problems:  the  end-protection  (end-to-end  fusions)  and  the  end-replication  (progressive  telomere  shortening)  problems.  The  protein  complex  shelterin  binds  to  the  telomeric  DNA  repeats  at  chromosome  ends  to  protect  them  from  illicit  end  joining  and  other  unwanted  recombination  or  resection  events.  The  ribonucleoprotein  complex  telomerase  extends  chromosome  ends  in  somatic  and  germline  stem  cells  to  overcome  the  end-replication  problem  and  ensure  continued  proliferation.  Mutations  in  genes  important  for  telomerase  and/or  shelterin  function  often  result  in  diseases  termed  telomeropathies,  the  most  prominent  example  of  which  being  dyskeratosis  congenita  (DC).  Severe  shortening  of  telomeres  in  patients  with  DC  results  in  depletion  of  stem  cells  and  bone  marrow  (BM)  failure,  the  primary  cause  of  death.TPP1  is  the  only  shelterin  component  known  to  both  protect  chromosome  ends  and  recruit  telomerase  to  telomeres.  We  have  previously  defined  regions  of  TPP1  that  are  critical  for  recruiting  telomerase  and  characterized  the  consequences  of  a  patient-derived  DC  mutation  in  TPP1  (K170Δ)  resulting  in  decreased  telomerase  activity,  impaired  recruitment,  and  short  telomeres  in  cultured  human  cells.  While  these  studies  provide  a  direct  cause-effect  relationship,  they  do  not  provide  insights  into  stem  cell  dysfunction  in  vivo.A  DC  mutation  in  TPP1  (K170∆)  that  specifically  compromises  telomerase  recruitment  to  telomeres  is  a  valuable  tool  to  evaluate  telomerase-dependent  telomere  length  maintenance  in mice.  In  this  dissertation,  I  first  present  work  on  how  we  used  CRISPR-Cas9  to  generate  a  mouse  knocked  in  for  the  equivalent  of  the  TPP1  K170∆  mutation  (TPP1  K82∆)  and  investigated  both  its  hematopoietic  (Chapter  2)  and  germline  (Chapter  3)  compartments  in  unprecedented  detail.  TPP1  K82∆  caused  progressive  telomere  erosion  with  increasing  generation  number  but  did  not  induce  steady-state  hematopoietic  defects.  Strikingly,  K82∆  caused  mouse  infertility,  consistent  with  gross  morphological  defects  in  the  testis  and  sperm,  the  appearance  of  dysfunctional  seminiferous  tubules,  and  a  decrease  in  germ  cells.  Intriguingly,  both  TPP1  K82∆  mice  and  previously  characterized  telomerase  knockout  mice  show  no  spontaneous  BM  failure  but  rather  succumb  to  infertility  at  steady-state.  Our  work  suggests  a  species-specific  sensitivity  in  the  germline  rather  than  the  soma  in  mice,  which  is  reversed  in  human  patients  with  this  disease.  We  speculate  that  the  species-specific  differences  in  the  response  to  severe  telomere  shortening  arises  from  the  distinct  proliferation  burdens  on  the  mouse  and  human,  soma  and  germline.  Small  and  short-lived  species  like  mice  may  boost  germline  proliferation  to  increase  gamete  production  and  maximize  the  number  of  offspring  produced  in  a  lifetime,  while  large  and  long-lived  species  like  humans  prioritize  somatic  development  to  survive  to  the  age  of  reproduction  (and  nurturing)  to  produce  fewer,  but  healthy,  offspring.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aDevelopmental  biology
■653    ▼aTelomere  biology
■653    ▼aSpermatogenesis
■653    ▼aHematopoiesis
■653    ▼aDyskeratosis  congenita
■653    ▼aBone  marrow
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■690    ▼a0719
■690    ▼a0758
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bCell  and  Developmental  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-03B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17164485▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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