MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aTran,  Tho  B.
■24510▼aSomatic  Mutations  in  Aging,  Paroxysmal  Nocturnal  Hemoglobinuria,  and  Myeloid  Neoplasms
■260    ▼a[Sl]▼bYale  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a70  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Siddon,  Alexa  J.
■5021  ▼aThesis  (M.D.)--Yale  University,  2024.
■520    ▼aParoxysmal  nocturnal  hemoglobinuria  (PNH)  is  a  clonal  blood  disorder  frequently  associated  with  bone  marrow  failure  that  in  rare  instances  can  progress  to  leukemia.  PNH  clones  of  varying  sizes  occasionally  present  even  in  patients  with  hematologic  malignancies  and  no  known  history  of  classical  PNH,  particularly  in  myelodysplastic  neoplasms  (MDS).  Curiously,  somatic  driver  mutations  considered  to  be  pathogenic  and  likely  pathogenic  in  myeloid  leukemias  can  be  found  in  phenotypically  normal,  elderly  individuals,  as  well  as  those  with  clonal  disorders  such  as  PNH,  clonal  hematopoiesis  of  indeterminate  potential  (CHIP),  and  age-related  clonal  hematopoiesis  (ARCH).  These  mutations  may  be  the  critical  link  between  PNH  and  the  development  of  cancer.  We  suspect  that  PNH  clones,  derived  from  mutations  in  PIGA,  may  reflect  a  disordered  bone  marrow  prone  to  additional  genetic  hits  involved  in  tumorigenesis.  It  is  uncertain,  however,  whether  leukemic  cells  directly  arise  from  PNH+  progenitors  with  additional  genetic  variants  or  if  they  are  in  fact  distinct  populations.  Moreover,  the  specific  driver  mutations  that  underlie  both  PNH  and  myeloid  neoplasms  remains  an  area  of  active  investigation.  Our  study  aims  to  characterize  the  prevalence  of  myeloid  neoplasm-associated  somatic  mutations  in  older  adults  and  in  patients  who  develop  myeloid  malignancies  (MN+  patients),  stratified  by  whether  they  also  harbor  PNH  clones.  We  retrospectively  examined  the  initial  genetic  evaluation  by  next-generation  sequencing  (NGS)  of  197  individuals  at  Yale-New  Haven  Hospital  and  elicited  the  most  common  driver  mutations  and  their  association  with  age  and  PNH  clonal  presence.  We  demonstrated  that  pathogenic  and  likely  pathogenic  somatic  mutations  increased  with  age  (average  age  of  patients  with  one  or  more  mutations  was  69.8  years  compared  to  58.0  years  in  those  with  no  mutations  of  interest,  p  0.0001).  Variants  in  SF3B1  (average  age=  74.4  years,  p=  0.0015),  TP53  (average  age=  72.8  years,  p=  0.0057),  SRSF2  (average  age=  72.4  years,  p=  0.0024),  DNMT3A  (average  age=  71.9  years,  p=  0.0059),  TET2  (average  age=  70.8  years,  p=  0.0032),  ASXL1  (average  age=  70  years,  p=  0.0052),  and  U2AF1  (average  age=  69.7  years,  p=  0.0082)  were  most  commonly  present  in  adults  who  were  significantly  older  than  those  with  no  relevant  mutations.Those  with  a  diagnosis  of  a  myeloid  neoplasm  were  drastically  more  likely  to  harbor  driver  mutations  (81.1%  with  at  least  one  variant  of  interest  vs.  23.5%  among  those  without  a  myeloid  neoplasm,  p  0.0001),  and  had  a  greater  number  of  mutations  on  average  (1.95  vs.  0.38  mutations  per  patient,  p  0.0001).  Interestingly,  MN+  patients  who  had  a  PNH  clone  ≥0.01%  were  significantly  more  likely  to  possess  a  neoplasm-associated  mutation  than  those  with  no  PNH  clones  (91.9%  vs.  60.6%,  p=  0.0005),  indicating  that  the  presence  of  PNH  clones  augments  the  odds  of  possessing  cancer-related  genetic  lesions  as  early  as  the  time  of  the  initial  evaluation.  Specifically,  patients  who  were  both  MN+  and  PNH+  were  more  likely  than  their  PNH-  counterparts  to  have  one  or  two  pathogenic  and  likely  pathogenic  variants  (58.1%  vs.  27.3%),  though  they  were  equally  likely  to  possess  three  or  more  mutations  (33.9%  vs.  33.3%).  Furthermore,  among  all  patients  in  the  cohort  ≥70  years,  PNH  presence  significantly  increased  the  overall  likelihood  of  discovering  relevant  gene  variants  (78.9%  vs.  48.7%,  χ2  p=  0.0027).Among  all  patients,  PNH  clone  presence  was  correlated  with  mutations  in  SF3B1  (85.7%  of  cases  with  SF3B1  variants  had  PNH  clones  compared  56.8%  of  cases  with  no  mutations  had  PNH  clones,  Fisher's  exact  test,  p=  0.0402),  and  to  a  lesser  degree,  with  RUNX1  (83.3%  PNH+  cases,  p=  0.0686)  and  DNMT3A  (80.0%  PNH+  cases,  p=  0.0914).  Finally,  we  qualitatively  described  that  mutations  in  ASXL1,  TET2,  and  SRSF2  tended  to  occur  together;  there  were  also  concomitant  mutations  in  TET2  with  EZH2  and  in  SF3B1  with  RUNX1.Therefore,  we  recommend  early  genetic  screening  of  all  elderly  patients  ≥70  years  who  present  with  PNH  clones  of  any  size  in  the  peripheral  blood  as  these  patients  have  a  higher  likelihood  of  harboring  pathogenic  and  likely  pathogenic  driver  mutations.  We  demonstrated  that  certain  neoplasm-associated  mutations  are  common  in  elderly  patients,  while  others  correlated  with  PNH  clone  presence,  and  that  some  variants  tend  to  co-occur.  Future  studies  should  address  the  molecular  mechanisms  of  these  lesions  in  leukemogenesis.  The  observation  that  PNH  clone  presence  is  significantly  correlated  with  somatic  mutations  in  MN+  disease  suggests  an  important  relationship  between  PNH  clones  and  cancer,  either  as  direct  tumor  precursor  populations  or  as  an  incidental  consequence  of  high  genetic  mutability  in  a  vulnerable  bone  marrow.
■590    ▼aSchool  code:  0265.
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aAging
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aMutations
■653    ▼aMyeloid  neoplasms
■653    ▼aParoxysmal  nocturnal  hemoglobinuria
■690    ▼a0564
■690    ▼a0369
■690    ▼a0493
■71020▼aYale  University▼bYale  School  of  Medicine.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0265
■791    ▼aM.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160583▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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