MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017161729
■00520250211151436
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382542355
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31295760
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aIslam,  Md.  Moydul.▼0(orcid)0000-0002-3828-9562
■24510▼aαB-Crystallin  Phosphorylation  Induces  a  Condensatopathy  to  Worsen  Post-Myocardial  Infarction  Cardiomyopathy
■260    ▼a[Sl]▼bWashington  University  in  St  Louis▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a158  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Moeller,  Kevin.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Washington  University  in  St.  Louis,  2024.
■520    ▼aRare  genetic  mutations  in  proteins  expressed  in  cardiomyocytes  lead  to  proteotoxic  cardiomyopathies  which  are  characterized  by  widespread  protein-aggregate  pathology.  However,  the  mechanistic  link  between  proteotoxicity  and  protein-aggregates  in  the  more  common  ischemic  cardiomyopathy  remains  unclear.  Our  study  revealed  the  mis-localization  of  desmin,  actin,  and  α-actinin  to  protein-aggregates  in  the  myocardium  of  patients  with  ischemic  cardiomyopathy  and  in  mice  hearts  undergoing  post-myocardial  infarction  ventricular  remodeling.  These  findings  mimic  observations  in  autosomal-dominant  cardiomyopathy  resulting  from  the  R120G  mutation  in  the  chaperone  protein  CRYAB  where  desmin  is  mis-localized  into  the  aggregates.  Importantly,  we  observed  increased  phosphorylation  of  CRYAB  at  serine-59  (pS59CRYAB)  and  its  accumulation  in  the  NP40-insoluble  aggregate-rich  fraction.  Further  investigation  showed  that  CRYAB  undergoes  phase  separation,  and  mimicking  phosphorylation  at  serine-59  with  an  aspartate  substitution  reduced  the  fluidity  of  CRYAB  condensates,  promoting  protein-aggregate  formation  and  increased  cell  death.  Conversely, substituting  serine-59  with  alanine,  by  preventing  phosphorylation,  restored  the  fluidity  of  CRYAB  condensates  and  reduced  protein  aggregation.  Moreover,  introducing  a  phosphodeficient  S59A  mutation,  but  not  the  phospho-mimetic  S59D  mutation,  at  the  CRYAB  locus  in  mice  rescued  adverse  left  ventricular  remodeling  after  ischemia  reperfusion  injury.  Treatment  with  25-Hydroxycholesterol  attenuated  serine-59  phosphorylation,  increasing  the  fluidity  of  R120G-CRYAB  condensates,  and  ameliorating  post-myocardial  infarction  cardiac  dysfunction.  Experimental  interventions  aimed  at  preventing  aggregate  formation  or  promoting  disaggregation  exacerbated  post-myocardial  infarction  cardiomyopathy,  highlighting  the  importance  of  pS59CRYAB  sequestration  in  aggregates  to  attenuate  disease  progression.  These  findings  suggest  that  modulating  CRYAB  phase  separation  could  offer  a  promising  approach  to  mitigating  ischemic  cardiomyopathy.
■590    ▼aSchool  code:  0252.
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aCondensatopathy
■653    ▼aCardiomyopathy
■653    ▼aProtein  aggregates
■653    ▼aMutations
■653    ▼aPhosphorylation
■690    ▼a0487
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■71020▼aWashington  University  in  St.  Louis▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0252
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161729▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books