MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798382307800
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31236105
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aSchab,  Angela  Marie.▼0(orcid)0000-0003-1569-2452
■24510▼aInvestigating  Tumor-Stroma  Interactions  During  Ovarian  Cancer  Metastasis
■260    ▼a[Sl]▼bWashington  University  in  St  Louis▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a232  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-10,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Longmore,  Gregory;Fuh,  Katherine.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Washington  University  in  St.  Louis,  2024.
■520    ▼aThe  majority  of  ovarian  cancer  patients  have  metastatic  disease  throughout  the  peritoneal  cavity  at  the  time  of  diagnosis,  at  which  point  the  five-year  survival  is  only  around  30%.  However,  no  effective  therapy  exists  to  prevent  or  treat  ovarian  cancer  metastasis.  To  implant  into  the  peritoneal  cavity,  ovarian  cancer  cells  must  attach  to  the  mesothelial  cell  layer-a  monolayer  of  cells  that  surrounds  all  organs  of  the  peritoneal  cavity-  clear  the  mesothelial  cell  layer  and  invade  into  the  underlying  stroma,  which  hosts  fibroblasts  and  extracellular  matrix  (ECM).  The  tumor  microenvironment  (TME)  plays  an  important  role  in  supporting  metastasis  and  thus  is  a  crucial  area  of  study  for  potential  targets  to  treat  or  prevent  metastasis.Our  investigations  begin  by  testing  the  hypothesis  that  stromal  cell  discoidin  domain  receptor  2  (DDR2)  promotes  ovarian  cancer  metastasis.  DDR2  is  a  receptor  tyrosine  kinase  whose  ligand  is  collagen,  which  is  the  most  abundant  ECM  protein  in  the  ovarian  TME.  We  find  that  high  stromal  cell  DDR2  expression  correlates  with  poor  overall  survival  of  ovarian  cancer patients.  Using  global  Ddr2  knockout  mice  we  demonstrate  that  stromal  cell  DDR2  promotes  ovarian  cancer  in  a  syngeneic  ovarian  cancer  mouse  model.  In  cell-based  assays  we  find  fibroblast  expression  of  DDR2  promotes  tumor  cell  invasion  via  the  secreted  collagen  remodeling  protein  LOXL2.  We  propose  a  mechanism  by  which  DDR2  is  required  in  fibroblasts  in  order  to  meet  the  energetic  demands  and  increased  protein  production  necessary  to  create  a  pro-metastatic  ECM.  We  then  explore  DDR2  expression  in  mesothelial  cells  finding  DDR2  expression  promotes  tumor  cell  attachment,  clearance,  and  contributes  to  stabilizing  a  pro-metastatic  mesenchymal  state  in  mesothelial  cells.  We  also  find  that  DDR2  can  have  these  effects  even  without  stimulation  by  collagen,  and  thus  begin  to  explore  ligand-independent  effects  of  DDR2.  This  will  be  an  important  area  to  further  study  so  inhibitors  that  target  all  DDR2  functions  can  be  developed.To  understand  whether  mesothelial  cell  DDR2  expression  promotes  ovarian  cancer  metastasis  we  made,  validated,  and  utilized  a  mesothelial  cell  specific  Ddr2  knockout  mouse  model.  Although  we  were  unable  to  demonstrate  significant  differences  in  ovarian  cancer  tumor  burden  between  wild  type  and  knockout,  this  mouse  model  will  be  instrumental  to  answering  future  questions  surrounding  the  contribution  of  mesothelial  cells  to  ovarian  cancer  metastasis.We  also  investigated  the  role  of  tumor  cell  secreted  factors'  ability  to  influence  mesothelial  cells  during  metastasis  concluding  that  mesothelial  cells  exposed  to  tumor  cell  secreted  factors  demonstrate  increased  clearance.  The  mesothelial  cells  undergo  transcriptional  and  translational  changes  after  exposure  to  condition  media,  with  enrichment  of  epithelial-to-mesenchymal  associated  genes.  Future  directions  include  identifying  if  tumor  cell  secreted  factors  promote  attachment  to  the  mesothelial  cell  layer  using  a  microfluidic  device  that  we  have  optimized  to  address  this  question,  identifying  specific  secreted  factor(s)  that  result  in  functional  changes  in  mesothelial  cells  and  exploring  pathways  in  mesothelial  cells  that  have  a  functional  response  after  exposure  to  tumor  cell  secreted  factors.Overall,  we  enhance  our  understanding  of  how  the  tumor  microenvironment  is  influencing  ovarian  cancer  metastasis,  identifying  DDR2  as  a  potential  target,  and  developed  tools  to  better  address  future  questions  on  tumor-stroma  interactions  in  ovarian  cancer.
■590    ▼aSchool  code:  0252.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aOncology
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aCancer  biology
■653    ▼aDiscoidin  domain  receptor  2
■653    ▼aFibroblasts
■653    ▼aMesothelial  cells
■653    ▼aOvarian  cancer
■653    ▼aTumor  microenvironment
■690    ▼a0379
■690    ▼a0992
■690    ▼a0307
■71020▼aWashington  University  in  St.  Louis▼bBiology  &  Biomedical  Sciences  (Molecular  Cell  Biology).
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-10B.
■790    ▼a0252
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161043▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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