MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017163887
■00520250211152806
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798384094517
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31557106
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aDoak,  Andrea  E.
■24510▼aThe  Pretenders:  Basal  Breast  Cancer  Cells  Mimic  Epidermal  Keratinocytes  and  Rely  on  Retinoic  Acid  Signaling  for  Survival,  Invasion  and  Metastasis
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Washington▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a118  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Cheung,  Kevin.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Washington,  2024.
■520    ▼aIn  breast  cancer,  the  presence  of  cells  expressing  basal  epithelial  markers  is  associated  with  a  high  risk  of  tumor  invasion,  metastasis  and  therapy  resistance.  It  has  therefore  been  proposed  that  specifically  killing  basal  breast  cancer  cells  would  be  beneficial  for  patients.  However,  clinically  feasible  methods  for  specifically  targeting  this  population  of  cells  have  not  been  reported.  This,  in  part,  can  be  attributed  to  the  limited  understanding  of  the  proteins  and  signaling  networks  uniquely  active  in  basal  tumor  cells.  Basal  cells  are  difficult  to  characterize  due  to  their  relative  rarity  in  tumors  and  the  transience  of  their  existence.  Rather  than  being  a  fixed  cellular  state,  basal  cells  are  typically  formed through  cellular  plasticity,  in  which  non-basal  cells  convert  into  basal  cells,  which  can  then  revert  to  their  original  state.In  this  work,  we  enriched  for  basal  cells  using  organotypic  culture  and  then  transcriptionally  profiled  each  subpopulation  of  cells  using  single  cell  RNA-sequencing.  We  identified  a  unique  transcriptional  signature  of  invasive  basal  cells  and  discovered  that  it  had  significant  overlap  with  the  transcriptional  signature  of  basal  epidermal  keratinocytes.  Given  that  several  transcription  factors  and  pathways  are  known  to  regulate  keratinocyte  identity  and  function,  we  hypothesized  that  the  same  pathways  are  functional  in  basal  tumor  cells.  To  test  our  hypothesis,  we  first  focused  on  retinoic  acid  signaling,  which  can  be  easily  altered  using  pharmaceutical  agents  such  as  retinoids.  As  anticipated,  activation  of  retinoic  acid  receptors  suppressed  transcription  of  several  basal  epidermal  marker  genes,  but  surprisingly  lead  to  increased  invasive  behavior  in  3D  culture.  Conversely,  retinoic  acid  receptor  antagonism  prevented  invasion  and  induced  tumor  cell  death  in  3D  models  of  mouse  and  human  breast  cancers  in  which  basal  cells  are  present.We  additionally  tested  the  role  of  KLF4,  a  transcription  factor  required  for  proper  epidermal  barrier  formation,  in  basal  breast  cancer  cell  invasion  and  viability.  In  a  similar  manner  to  retinoic  acid  addition,  knock-down  of  KLF4  lead  to  decreased  transcription  of  epidermal  markers  and  increased  rates  of  invasion  in  3D  culture.  Overexpression  of  KLF4  induced  cell  death.  Confirming  the  translational  relevance  of  our  findings, treatment  with  a  retinoic  acid  receptor  inhibitor  in-vivo  prevented  tumor  outgrowth  and  metastasis  in-vivo.Vitamin  supplements,  including  those  with  the  retinoic  acid  precursor  vitamin  A,  are  used  by  up  to  70  percent  of  cancer  patients.  Further,  retinoic  acid  has  shown  some  clinical  promise  as  an  approach  for  treating  breast  cancer  patients,  although  basal-like  breast  cancers  appear  to  be  resistant.  Given  our  results,  we  wanted  to  determine  whether  basal  breast  cancers  are  not  only  resistant  to  retinoic  acid,  but  are  in  fact  more  metastatic  in  the  presence  of  excess  vitamin  A.  To  do  so,  we  performed  post-hoc  analysis  of  two  nutritionally  annotated  clinical  cohorts  of  women  tracked  for  over  a  decade.  In  these  studies,  vitamin  A  supplementation  was  associated  with  poor  clinical  outcomes  specifically  in  patients  with  estrogen  receptor-negative  tumors,  including  earlier  recurrence  and  mortality.In  total,  we  have  reported  a  transcriptional  program  present  in  invasive  basal  cells  and  have  identified  factors  that  regulate  this  program.  Further  analysis  of  our  transcriptional  data  may  reveal  novel  markers  and  vulnerabilities  of  basal  breast  cancer  cells.  Additional  work  is  warranted  to  clarify  patient  populations  in  which  vitamin  A  intake  may  be  hazardous  rather  than  beneficial  or  harmless.
■590    ▼aSchool  code:  0250.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aOncology
■653    ▼aBasal  cells
■653    ▼aBreast  cancer
■653    ▼aCancer  invasion
■653    ▼aMetastasis
■653    ▼aRetinoic  acid
■653    ▼aVitamin  A
■690    ▼a0379
■690    ▼a0307
■690    ▼a0992
■71020▼aUniversity  of  Washington▼bMolecular  and  Cellular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-03B.
■790    ▼a0250
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17163887▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서