MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798382784496
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31296690
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a575
■1001  ▼aLi,  Hui.▼0(orcid)0000-0003-3625-2851
■24510▼aPowerful  Statistical  Methods  for  Precise  Heritability  Estimation  and  Partitioning  Using  Summary  Statistics
■260    ▼a[Sl]▼bHarvard  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a241  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Lin,  Xihong.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2024.
■520    ▼aSNP-heritability  estimation  and  partitioning  are  two  of  the  most  commonly  performed  analyses  in  statistical  genetics.  However,  methods  that  use  variant-level  summary  statistics  for  these  estimation  have  low  statistical  efficiency,  meaning  that  there  is  large  uncertainty  in  the  estimates  produced  from  these  methods.  This  uncertainty  makes  the  results  from  downstream  analyses  less  interpretable.  Moreover,  modeling  and  accounting  for  the  linkage  disequilibrium  ("LD")  or  correlations  between  genetic  markers  in  large-scale  sequencing  studies  is  difficult,  as  this  correlation  matrix  can  be  expensive  to  store,  share  and  compute  with.This  dissertation  presents  new  methodological  and  algorithmic  advances  to  address  these  challenges.  Chapter  I  and  II  are  dedicated  to  introducing  likelihood-based  approaches  for  efficient  heritability  estimation  and  heritability  enrichment  analyses,  respectively.  Chapter  III  is  dedicated  to  an  algorithmic  development  for  low-dimensional  representations  of  empirical  correlation  matrices  from  genomic  studies,  with  the  LD  matrix  approximation  as  a  motivating  example.In  Chapter  I,  we  introduce  a  new  method  for  local  heritability  estimation  --  Heritability  Estimation  with  high  Efficiency  using  LD  and  association  Summary  Statistics  ("HEELS")  -  which  significantly  improves  the  statistical  efficiency  of  summary-statistics-based  heritability  estimator.  In  a  nutshell,  the  HEELS  estimator  is  an  iterative  procedure  based  on  transforming  the  well-established  Henderson's  algorithm  for  variance  component  estimation  in  linear  mixed  models  (LMMs).  It  attains  comparable  statistical  efficiency  as  the  REML-based  estimators  which  typically  require  access  to  individual-level  data.  In  addition  to  introducing  HEELS,  we  also  propose  a  novel  framework  to  approximate  the  empirical  LD  matrix  using  the  sum  of  a  low-rank  matrix  and  a  banded  matrix.  We  show  that  this  way  of  modeling  the  LD  can  reduce  the  cost  of  LD  storage  and  effectively  improve  the  computational  efficiency  of  heritability  estimation  by  HEELS.In  Chapter  II,  we  present  "graphREML",  a  novel  likelihood-based  heritability  enrichment  estimator  that  operates  on  GWAS  summary  statistics  and  a  sparse  representation  of  the  population  LD  matrix  based  on  graphical  models,  allowing  for  overlapping  and  continuous  annotations.  The  major  method  we  compare  graphREML  against  is  stratified  LD  score  regression  ("S-LDSC"),  a  state-of-the-art  method-of-moments  estimator  for  heritability  enrichment;  graphREML  improves  upon  S-LDSC  by  modeling  the  full  likelihood  of  the  summary  statistics.  To  make  our  estimation  procedure  tractable  and  stable,  we  employ  a  second-order  optimization  method  with  an  approximate  Hessian  and  a  trust-region  algorithm.  Compared  to  S-LDSC,  graphREML  is  more  powerful  and  identifies  a  larger  number  of  significant  enrichment  (2.5  times  more  trait-annotation  pairs).  graphREML  is  applicable  to  summary  association  statistics  for  almost  any  trait,  and  its  statistical  efficiency  will  enable  the  identification  of  highly  specific  disease  relevant  functional  features.In  Chapter  III,  we  build  upon  the  LD  approximation  framework  proposed  in  Chapter  I,  which  represents  the  empirical  LD  as  the  sum  of  a  banded  and  a  low-rank  matrix.  We  develop  efficient  algorithms  to  solve  for  the  optimal  Banded  and  Low-Rank  representation  of  the  Empirical  ("BandaLoRE")  correlation  matrix,  using  coordinate  descent  and  its  variations.  We  found  that  BandaLoRE  can  significantly  improve  the  computational  efficiency  of  LD  approximations  and  led  to  precise  heritability  estimates.  We  also  explored  the  utility  of  our  algorithms  in  other  biological  contexts,  e.g.,  leveraging  our  approximation  framework  to  model  the  contact  matrices  in  Hi-C  data  analyses.  We  observed  that  BandaLoRE  leads  to  highly  efficient  representations  of  the  3D  interaction  patterns  on  the  genome.  Although  preliminary,  this  result  showcases  the  potentially  broader  applicability  and  utility  of  our  algorithm  in  both  genetic  and  genomic  studies.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aStatistics
■650  4▼aBiostatistics
■653    ▼aGenome-wide  association  studies
■653    ▼aHeritability  estimation
■653    ▼aLinkage  disequilibrium  modeling
■653    ▼aStatistical  genetics
■690    ▼a0369
■690    ▼a0463
■690    ▼a0308
■71020▼aHarvard  University▼bBiostatistics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161822▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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