MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798382815787
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31238817
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a576
■1001  ▼aHuiting,  Erin.▼0(orcid)0000-0002-5454-2679
■24510▼aUnderstanding  the  Mechanism  of  Bacterial  cGas  Immunity  and  Its  Co-Evolution  With  Phage
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  San  Francisco▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a147  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Sil,  Anita.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  San  Francisco,  2024.
■520    ▼aA  fundamental  strategy  of  eukaryotic  anti-viral  innate  immunity  involves  the  cGAS  enzyme,  which  synthesizes  2',3'-cGAMP  and  activates  a  STING  effector  to  limit  viral  replication.  Bacteria  contain  cGAS-like  enzymes  producing  a  diversity  of  cyclic  oligonucleotide  signals  that  activate  an  effector  protein  to  induce  cell  death  upon  bacteriophage  (phage)  infection,  known  as  CBASS.  It  remains  unknown  whether  bacteria  endogenously  expressing  CBASS  exerts  anti-phage  activity  and  how  these  bacteria  and  phage  co-evolve  together.  Here,  we  identified  endogenously  active  Type  II-A  CBASS  in  Pseudomonas  aeruginosa  that  contains  a  cGAS-like  enzyme  (CdnA)  producing  3',3'-cGAMP,  which  signals  to  a  phospholipase  (CapV)  effector  and  limits  dsDNA  lytic  and  temperate  phage  replication  10,000-fold.  In  response,  phages  evolved  an  anti-CBASS  protein  (Acb2)  that  forms  a  hexamer  with  three  cGAMP  molecules  to  'sponge'  up  signals  and  effectively  inhibit  both  bacterial  CapV  and  eukaryotic  STING  effector  activity.  Excitingly,  Acb2  binds  to  an  even  broader  spectrum  of  CBASS  cyclic  dinucleotides  (CDNs),  like  3',3'-cUU/UA/UG,  and  cyclic  trinucleotides  (CTNs),  like  3',3',3'-cAAA/cAAG.  One  Acb2  hexamer  can  independently  and  simultaneously  bind  three  CDNs  and  two  CTNs,  enabling  phages  to  inhibit  bacteria  with  Type  II-A  (3',3'c-cGAMP-producing)  and  Type  III-C  (cA3-producing)  CBASS.  These  collective  findings  establish  a  new  paradigm  of  viral  proteins  that  sponge  a  remarkable  breath  of  cyclic  oligonucleotide  molecules  and  inhibit  signaling-based  immunity  across  all  domains  of  life.  Upon  deletion  of  Acb2,  phage  mutants  selected  under  CBASS  immune  pressure  were  forced  to  evolve  mutations  in  their  major  capsid  protein  to  escape.  While  there  is  growing  evidence  of  phages  mutating  essential  structural  proteins  to  escape  CBASS,  the  reason  for  evasion  remains  unclear.  Despite  this,  to  counteract  CBASS  resistant  phages,  we  observed  that  increasing  CdnA  enzymatic  activity  and  3',3'-cGAMP  production  vastly  increases  CBASS  anti-phage  activity  and  overcomes  phages  expressing  Acb2  or  mutant  capsids.  Surprisingly,  counter  to  the  established  dogma  that  CBASS  induces  cell  death,  the  hyperactive  and  endogenously  active  Type  II-A  CBASS  in  P.  aeruginosa  induces  cell  growth  and  protects  bacteria  from  phage-induced  lysis.  Altogether,  these  findings  demonstrate  that  native  bacterial  hosts  exert  CBASS  immunity  and  that  phages  can  evolve  and  counteract  this  immune  response  through  potent  inhibitors  that  'sponge'  CBASS  signaling  molecules  or  acquisition  of  mutations  in  structural  proteins.
■590    ▼aSchool  code:  0034.
■650  4▼aMicrobiology
■650  4▼aVirology
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aInnate  immunity
■653    ▼aPhages
■653    ▼aPseudomonas  aeruginosa
■653    ▼aImmune  systems
■653    ▼aSignaling  molecules
■690    ▼a0410
■690    ▼a0720
■690    ▼a0982
■690    ▼a0379
■690    ▼a0487
■71020▼aUniversity  of  California,  San  Francisco▼bBiomedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0034
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161159▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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