MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798346808220
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31640873
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aTriplett,  Marina  K.
■24510▼aInvestigating  the  Impact  of  Site-Specific  Replication  Stress  on  Homologous  Recombination
■260    ▼a[Sl]▼bColumbia  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a135  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-06,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Symington,  Lorraine  S.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Columbia  University,  2024.
■520    ▼aGenomic  instability  is  a  hallmark  of  cancer  that  can  be  caused  by  various  forms  of  DNA  replication  stress.  Collision  of  the  replication  fork  with  obstacles  ahead  of  the  replication  machinery  can  result  in  replication  fork  stalling  and  collapse.  To  overcome  or  bypass  these  obstacles  and  resume  proper  replication  fork  progression,  the  cell  has  various  replication  restart  mechanisms  involving  homologous  recombination  (HR)  that  help  preserve  genome  integrity  and  ensure  cell  survival.  However,  HR  can  also  lead  to  genome  rearrangements,  particularly  when  recombination  occurs  between  repetitive  DNA  sequences.  The  tandem  duplicator  phenotype  found  in  breast  and  ovarian  cancer  is  an  example  of  a  genome-wide  instability  configuration  that  has  been  associated  with  pathways  related  to  homologous  recombination  and  replication  stress,  but  the  exact  mechanism  of  how  these  duplicated  sequences  are  formed  is  not  fully  understood.  To  examine  the  molecular  mechanisms  regulating  genome  instability  in  response  to  replication  stress,  we  have  established  a  genetic  system  in  Saccharomyces  cerevisiae  to  detect  recombination  events  that  result  in  tandem  duplications  (TDs)  and  deletions.  Using  this  system,  we  investigated  the  mechanisms  of  recombination  upon  site-specific  replication  fork  stalling  initiated  by  a  protein-induced  replication  fork  barrier.  We  have  found  that  a  Tus/Ter-induced  fork  block  downstream  of  direct  repeats  results  in  an  induction  in  recombination  events  resulting  in  TDs  and  deletions  compared  to  spontaneous  frequencies,  and  that  these  recombination  events  have  specific  genetic  requirements.  Mainly  focusing  on  the  recombination  mechanisms  generating  Tus/Ter-induced  TDs,  we  determined  that  formation  of  these  TDs  is  dependent  on  Rad52,  Rad51,  the  Mph1  translocase,  and  structure-selective  endonucleases,  and  that  these  events  appear  to  be  enhanced  by  disruption  of  the  MRX  complex  and  sister  chromatid  cohesion.  We  also  found  that  genetic  requirements  for  recombination  in  response  to  fork  stalling  by  a  protein-DNA  barrier  are  distinct  from  those  involved  in  fork  collapse  at  a  nick.  Taken  together,  these  studies  give  insight  into  the  mechanisms  governing  copy  number  variation  in  the  context  of  replication  fork  stalling,  which  may  ultimately  provide  a  better  understanding  of  how  replication  stress  contributes  to  cancer  and  other  diseases  characterized  by  genome  instability.
■590    ▼aSchool  code:  0054.
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aFork  reversal
■653    ▼aHomologous  recombination
■653    ▼aReplication  stress
■653    ▼aTandem  duplications
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■690    ▼a0307
■71020▼aColumbia  University▼bCellular,  Molecular  and  Biomedical  Studies.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-06B.
■790    ▼a0054
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17164788▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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