MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017164791
■00520250211153046
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798346811329
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31640985
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a590
■1001  ▼aAlidoost,  Mohammadali.
■24510▼aIncreasing  Network  Detection  of  Side  Effects  by  Improving  Side  Effect  Pathway  Definition  and  Drug  Target  Associations
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  Los  Angeles▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a140  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-06,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Wilson,  Jennifer  L.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Los  Angeles,  2024.
■520    ▼aAccurate  prediction  of  drug  side  effects  remains  a  significant  challenge  in  pharmaceutical  development,  as  drug  programs  often  fail  due  to  unforeseen  adverse  reactions.  Traditional  preclinical  approaches,  such  as  animal  testing,  face  limitations,  including  high  costs,  ethical  challenges,  and  limited  translatability  to  human  biology.  To  address  these  limitations,  we  enhanced  side  effect  prediction  using  computational  models,  specifically  protein-protein  interaction  networks.  We  utilized  the  PathFX  algorithm,  a  protein-protein  interaction  network  tool,  to  predict  adverse  drug  effects,  focusing  on  improving  prediction  performance  by  addressing  issues  of  overprediction  and  underprediction.  Two  main  strategies  were  employed  in  this  study:  First,  we  refined  pathway  phenotypes  by  integrating  key  network  genes  and  omics  data,  enhancing  the  biological  context  for  side  effect  prediction.  Second,  we  incorporated  new  drug-binding  targets  from  multiple  databases  to  broaden  the  view  of  potential  drug-target  interactions.  Using  a  drug  toxicity  dataset,  we  assessed  PathFX's  ability  to  predict  side  effects  by  generating  drug  networks  and  evaluating  their  pathway  phenotypes.  The  baseline  performance  was  low  and  variable  across  drugs  and  side  effects.  However,  by  refining  pathway  phenotypes,  we  reduced  overprediction  and  false  positive  results,  while  observing  a  trade-off  between  specificity  and  sensitivity.  Specifically,  incorporating  omics  data  increased  sensitivity  but  led  to  reduced  specificity,  highlighting  the  balance  between  limiting  false  positives  and  increasing  true  positive  predictions.  When  compared  to  animal  studies,  our  computational  predictions  demonstrated  similar  performance  metrics,  suggesting  that  protein-protein  interaction  network  models,  despite  limitations,  hold  value  in  drug  safety  evaluation.  Furthermore,  integrating  drug-target  interactions  from  diverse  sources  enabled  the  prediction  of  previously  unrecognized  side  effects,  effectively  addressing  underprediction.  We  also  observed  a  trade-off  between  specificity  and  sensitivity  in  this  approach.  Notably,  incorporating  multiple  sources  of  drug-target  interactions  proved  more  impactful  in  improving  side  effect  predictions  than  refining  pathway  phenotypes  alone.  Our  results  suggest  that  databases  with  broad  target  coverage  are  particularly  advantageous  during  the  early  stages  of  drug  development,  providing  a  wide  array  of  potential  interactions.  Conversely,  databases  with  a  higher  percentage  of  predictive  targets  are  more  valuable  in  later  stages,  offering  refined  and  specific  predictions  to  enhance  phenotype-target  associations.  Taken  together,  by  tuning  pathway  definitions  and  drug  target  inputs,  this  study  suggests  a  pathway  towards  improved  prediction  performance  and  rational  application  of  protein-protein  interaction  models  to  anticipate  drug-induced  side  effects.  This  research  also  emphasizes  shifting  focus  from  conventional  performance  metrics,  such  as  sensitivity  and  specificity,  to  model  utility,  the  practical  impact  of  predictions  on  clinical  decision-making.  This  approach  has  broader  applications.  For  instance,  we  found  that  the  utility  of  a  model,  in  deep  learning-based  brain  vessel  segmentation,  often  supersedes  traditional  performance  metrics  like  the  Dice  score,  which  measures  overlap  between  predicted  and  actual  structures  but  may  not  fully  capture  clinical  relevance.  By  prioritizing  the  model's  practical  application  in  accurately  identifying  anatomically  significant  structures,  we  demonstrated  how  focusing  on  utility  can  lead  to  more  meaningful  outcomes  in  both  drug  safety  predictions  and  medical  imaging.
■590    ▼aSchool  code:  0031.
■650  4▼aSystematic  biology
■650  4▼aBioinformatics
■650  4▼aPharmacology
■650  4▼aMedical  imaging
■653    ▼aDrug  development
■653    ▼aDrug  pathways
■653    ▼aDrug  safety
■653    ▼aDrug  side  effects
■653    ▼aDrug  target  interactions
■653    ▼aNetwork  analysis
■690    ▼a0423
■690    ▼a0715
■690    ▼a0574
■690    ▼a0419
■71020▼aUniversity  of  California,  Los  Angeles▼bBioengineering  0288.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-06B.
■790    ▼a0031
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17164791▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서