MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a600
■1001  ▼aSaouaf,  Olivia  Michelle.
■24510▼aEngineering  an  Injectable  Hydrogel  for  Sustained  Vaccine  Delivery  to  Improve  Humoral  Immune  Responses
■260    ▼a[Sl]▼bStanford  University▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a214  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-05,  Section:  A.
■500    ▼aAdvisor:  Appel,  Eric.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2024.
■520    ▼aAs  pharmaceutical  makers  increasingly  look  to  control  the  release  kinetics  of  their  products,  physically  crosslinked  hydrogels  are  emerging  as  a  promising  drug  carrier  due  to  their  injectability  and  depot-forming  abilities.  In  this  thesis,  we  examine  the  physical  properties  of  Polymer-Nanoparticle  (PNP)  hydrogels,  materials  that  are  shear-thinning,  rapidly  self-assembling,  and  biocompatible,  and  which  have  been  shown  to  be  effective  in  many  therapeutic  and  prophylactic  applications.  Herein,  we  investigate  the  microscale  structure  of  the  PNP  hydrogel,  its  mechanical  properties,  and  the  diffusivity  of  components  within  its  network.  Informed  by  these  findings,  we  have  engineered  the  PNP  platform  to  deliver  physicochemically  distinct  cargos  of  adjuvanted  influenza  vaccines,  resulting  in  greatly  improved  humoral  responses.  Our  tuning  of  PNP  hydrogel  formulation  and  physical  properties  has  allowed  us  to  utilize  the  benefits  of  extended  release  to  add  potency  and  breadth  to  our  current  vaccination  technologies  with  an  easily  injectable  platform.We  first  describe  the  use  of  sustained  delivery  technologies  to  improve  immune  responses.  We  detail  how  modulating  the  immune  system  via  strategies  such  as  vaccines  and  cancer  treatments  has  allowed  humankind  to  fight  against  infection  and  disease  but  show  the  great  need  for  improvements  to  address  diseases  outside  the  reach  of  our  current  technology.  We  describe  how  exposing  the  immune  system  to  immunomodulatory  signals  for  weeks  rather  than  hours  can  provoke  stronger  and  more  effective  cellular  responses  and  depict  the  biomaterial  technologies  that  have  been  v  developed  over  recent  years  to  leverage  this  finding.  Subsequently,  we  probe  the  physical  properties  of  the  PNP  hydrogel  and  investigate  how  its  structure  enables  the  retention  and  sustained  release  of  physicochemically  distinct  cargos.We  next  show  the  ability  of  the  PNP  hydrogel  to  enhance  humoral  immune  response  to  subunit  single-antigen  influenza  vaccines.  We  use  our  drug  delivery  platform  to  administer  influenza  hemagglutinin  protein  antigens  alongside  an  immune  stimulatory  small  molecule  adjuvant  and  find  a  marked  improvement  in  antibody  titer  over  liquidadministered  controls.  We  further  display  the  importance  of  co-delivery  of  antigen  and  adjuvant  in  the  improvement  of  the  nanoparticle-tethered  small  molecule  adjuvant  over  its  soluble  counterpart.  We  then  investigate  the  effect  of  hydrogel  formulation  and  mechanical  properties  on  vaccine  efficacy.  While  we  find  that  all  PNP  formulations  perform  significantly  better  than  a  standard  liquid  control,  we  also  see  that  the  stronger,  less  diffusive  formulations  outperform  our  weakest  and  most  quickly  dissipating  hydrogel,  signifying  that  prolonged  exposure  time  of  vaccine  components  to  the  immune  system  has  further  benefits  as  time  increases,  within  a  demonstrable  threshold.In  the  final  chapter  of  this  thesis,  we  expand  the  use  of  the  PNP  hydrogel  to  advance  multivalent  influenza  vaccines,  improving  on  current  clinical  flu  vaccine  formulations  which  incorporate  three  or  four  distinct  strains.  We  note  that  the  current  efficacy  of  our  annual  multivalent  influenza  vaccines  is  often  very  low,  leaving  populations  unprotected  against  some  of  the  strains  included  in  the  vaccine  as  well  as  future  strains  of  the  rapidly  mutating  virus.  Administration  of  both  trivalent  subunit  and  quadrivalent  clinical  subunit  Fluzone  vaccines  in  the  adjuvanted  PNP  hydrogel  results  in  complete  seroconversion  against  all  included  strains  as  well  as  increased  protection  against  heterologous,  never-before-encountered  influenza  viruses.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aInfections
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■650  4▼aCells
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■650  4▼aHuman  immunodeficiency  virus--HIV
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■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-05A.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17164818▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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