MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798384452386
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31242275
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a540
■1001  ▼aToriki,  Ethan  Shigeru.
■24510▼aRational  Chemical  Design  of  Molecular  Glue  Degraders
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  Berkeley▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a103  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-03,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Nomura,  Daniel  K.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Berkeley,  2024.
■520    ▼aOne  of  the  largest  obstacles  in  modern  drug  discovery  is  that  a  significant  portion  (90%)  of  the  proteome  is  considered  "undruggable",  in  that  these  proteins  lack  a  characterized,  functional  binding  pocket  or  "ligandable  hotspot"  which  small  molecules  can  bind  to  and  modulate  the  protein's  function  for  therapeutic  benefit.  To  overcome  such  disease-causing  proteins,  targeted  protein  degradation  (TPD)  strategies  have  arisen,  where  the  cell's  endogenous  degradation  machinery  is  hijacked  to  ubiquitinate  and  degrade  the  classically  undruggable  protein.  Molecular  glue  degraders  serve  as  a  promising  modality  to  achieve  TPD.  These  are  monovalent  compounds  that  induce  the  proximity  of  a  target  protein  with  a  component  of  the  ubiquitin  proteasome  system  to  degrade  the  protein  of  interest.  The  systematic  and  modular  synthesis  of  such  small  molecules,  however,  has  not  been  possible  due  to  a  lack  of  known  rational  chemical  design  principles  for  converting  protein-targeting  ligands  into  molecular  glue  degraders.  This  dissertation  discusses  the  elucidation  of  novel  design  principles  for  the  synthesis  of  covalent  molecular  glue  degraders  through  the  discovery  of  a  transplantable  chemical  moiety  that  converts  protein-targeting  ligands  into  monovalent  degraders  of  their  corresponding  targets.  We  first  discovered  a  covalent  handle  which,  when  appended  to  the  CDK4/6  inhibitor  ribociclib,  resulted  in  the  degradation  of  CDK4  in  a  proteasome-dependent  manner.  Structural  optimization  of  the  initial  covalent  handle  led  to  the  synthesis  of  a  but-2-ene-1,4-dione  (fumarate)  moiety  that  induced  a  more  potent  dose-responsive  degradation  of  CDK4.  Utilizing  quantitative  chemoproteomic  platforms  to  profile  global  cysteine  reactivity  throughout  the  proteome,  we  identified  that  the  RING-family  E3  ligase  RNF126  was  binding  covalently  to  the  monovalent  CDK4  degraders.  Transplanting  this  covalent  fumarate  handle  onto  various  inhibitors  and  protein-targeting  ligands  allowed  for  the  degradation  of  protein  targets  BCR-ABL  and  c-ABL,  PDE5,  SMARCA2/4,  LRRK2,  BRD4,  BTK,  HDAC1/3,  and  AR  and  AR-V7.    We  have  identified  a  first-in-class  minimal  covalent  chemical  handle  that  can  convert  protein  targeting  ligands  into  molecular  glue  degraders  of  their  corresponding  targets  across  diverse  chemical  and  protein  classes.
■590    ▼aSchool  code:  0028.
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aChemical  biology
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■653    ▼aTargeted  protein  degradation
■653    ▼aMolecular  glue  degraders
■653    ▼aCovalent  handle
■690    ▼a0485
■690    ▼a0379
■690    ▼a0487
■690    ▼a0307
■71020▼aUniversity  of  California,  Berkeley▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-03B.
■790    ▼a0028
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161336▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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