MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017162800
■00520250211152056
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382739144
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31348934
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005519
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aMcGoldrick,  Samantha  J.
■24510▼aInhibition  of  Ectopic  Mineralization  With  Mineral-Binding  Peptide
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a178  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Kohn,  David  H.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aEctopic  mineralization  describes  the  formation  of  unwanted  and  non-physiological  mineralization  that  primarily  affects  soft  tissues  and  results  in  pain  and  dysfunction.  Though  ectopic  mineralization  is  often  one  component  of  a  larger  disease  state  (e.g.  coronary  arterial  calcification,  kidney  stones,  calcific  tendinitis,  heterotopic  ossification),  intensifying  ectopic  mineralization  is  associated  with  worsening  patient  outcomes.  However,  the  etiologies  of  most  of  these  disease  states  are  not  fully  known,  complicating  the  search  for  disease-specific  therapeutic  approaches.  Therefore,  directly  targeting  and  mitigating  ectopic  mineralization  itself  is  proposed  as  an  additional  therapeutic  strategy  with  broad  potential  application.The  work  presented  in  this  thesis  investigates  a  phage  display-derived  mineral-binding  peptide  (pVTK,  VTKHLNQI(p)SQ(p)SY,  where  p  denotes  phosphorylation  of  the  serine  residues)  for  the  inhibition  of  ectopic  mineralization.  It  was  hypothesized  that  pVTK  could  inhibit  ectopic  mineralization  regardless  of  disease  state  and  that  pVTK  physically  restricts  mineral  formation  and  growth  to  achieve  inhibition.  These  hypotheses  were  tested  in  two  disease  states  involving  ectopic  mineralization,  one  involving  the  off-target  effects  of  an  exogenous  osteogenic  promoter  and  the  other  involving  downstream  effects  of  a  genetically  modified  osteogenic  signaling  pathway.BMP2  (bone  morphogenetic  protein  2)  is  a  major  regulator  of  osteogenic  differentiation  and  is  FDA-approved  for  augmentation  of  bone  regeneration  in  specific  surgical  applications.  However,  due  to  implant  mishandling  and  off-label  usage,  there  are  major  side  effects,  including ectopic  mineralization.  In  this  thesis,  pVTK  was  shown  to  inhibit  BMP2-stimulated  mineralization  in  vitro  and  in  vivo.  In  culture,  pVTK  did  not  disrupt  osteoblast  recognition  of  exogenous  BMP2,  nor  did  pVTK  compete  with  BMP2  for  control  over  osteogenic  differentiation.  Since  BMP2  therapies  are  designed  to  aid  bone  regeneration,  it  was  important  to  demonstrate  that  pVTK  would  not  decrease  BMP2  efficiency  by  interfering  with  BMP2  signaling.  In  vivo,  pVTK  reduced  ectopic  mineral  formation  by  92%.  Further,  pVTK  disrupted  spontaneous  mineral  deposition  in  the  absence  of  cells,  demonstrating  that  pVTK  does  not  rely  on  cell-mediated  mineralization  mechanisms  for  inhibition.  Since  pVTK's  inhibition  is  not  reliant  on  a  specific  cellular  pathway,  pVTK  would  not  be  considered  disease-specific,  and  therefore  broadly  applicable  for  inhibiting  ectopic  mineralization.Ectopic  mineralization  is  the  hallmark  of  heterotopic  ossification  (HO),  a  disease  state  involving  endochondral  ossification  of  soft  tissue,  and  fibrodysplasia  ossificans  progressiva  (FOP),  a  genetic  disorder  in  which  regulation  of  the  osteogenic  BMP  pathway  is  impaired.  In  this  thesis,  pVTK  was  shown  to  reduce  ectopic  mineralization  by  61%  in  an  animal  model  of  HO  that  utilizes  an  activatable  genetic  mutation  inspired  by  FOP.  pVTK  treatment  also  resulted  in  more  fragmented  ectopic  mineral  with  no  change  in  overall  density,  supporting  the  hypothesis  that  pVTK  acts  directly  on  mineral  assembly  and  formation  to  achieve  inhibition.  New  micro  computed  tomography  methods  for  assessing  the  morphology  of  ectopic  mineral  deposits  were  introduced,  demonstrating  alternative  qualitative  methods  for  evaluating  amorphous  3D  structures.Altogether,  this  work  demonstrated  the  potential  for  pVTK  as  a  broadly  applied  therapeutic  for  ectopic  mineralization.  In  addition,  controlled  release  delivery  systems  were  piloted  for  improving  pVTK  delivery  in  each  disease  state:  an  injectable  collagen-alginate hydrogel  for  delivery  alongside  BMP2-loaded  implants  and  PLGA  (poly-co-lactic-glycolic  acid)  particles  for  minimizing  intramuscular  injections  in  HO/FOP.  Further,  based  on  pVTK's  high  affinity  for  mineralized  substrates  and  pVTK's  unique  ability  to  inhibit  mineralization,  pVTK  could  be  applied  to  mineral-targeted  drug  delivery  and  musculoskeletal  tissue  engineering  strategies.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aBiomedical  engineering
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aMorphology
■653    ▼aEctopic  mineralization
■653    ▼aMineral-binding  peptide
■653    ▼aHeterotopic  ossification
■653    ▼aOsteogenesis
■653    ▼aPeptide
■653    ▼aMineralization  inhibition
■690    ▼a0541
■690    ▼a0287
■690    ▼a0719
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bBiomedical  Engineering.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162800▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서