MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
■001000017162343
■00520250211152001
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798384024613
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31329991
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.99
■1001  ▼aHollander,  Erin  E.
■24510▼aComplex  N-Glycosylation  in  Anti-tumor  Immunity
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Pennsylvania▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a117  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Stanger,  Ben  Z.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Pennsylvania,  2024.
■520    ▼aPancreatic  ductal  adenocarcinoma  (PDAC)  is  currently  the  third  leading  cause  of  cancer-related  death  in  the  United  States.  The  five-year  survival  rate  of  thirteen  percent  can  be  attributed  to  a  difficulty  in  early  detection  and  a  lack  of  effective  treatments.  Tumor-associated  glycans  represent  a  potential  anti-tumor  target  for  two  reasons:  (i)  protein  glycosylation  is  known  to  play  a  role  in  tumor  progression,  and  (ii)  alternatively  glycosylated  proteins  may  function  as  tumor  neoantigens.  The  glycosyltransferase  Mgat5  catalyzes  the  formation  of  β1,6-N-acetylglucosamine  branched  glycans,  and  overexpression  has  been  implicated  in  tumor  growth  and  metastasis  in  multiple  cancers.  Using  a  panel  of  clonal  cell  lines  that  recapitulate  the  immune  heterogeneity  of  PDAC,  we  found  that  knockout  of  Mgat5  led  to  a  significant  and  replicable  decrease  in  tumor  growth.  This  occurred  not  only  in  immune  hot,  "T  cell-inflamed"  tumors,  but  also  the  immunosuppressive  "non-T  cell-inflamed"  tumors.  Within  these  Mgat5  knockout  tumors,  CD8+  T  cell  infiltration  was  increased,  and  the  cytotoxicity  of  both  CD4+  and  CD8+  T  cells  as  measured  by  TNF⍺,  IFNγ,  and  granzyme  B  content  was  increased  in  the  draining  lymph  nodes  of  tumors.  Clearance  of  the  knockout  tumors  was  found  to  be  dependent  upon  functional  CD4+  and  CD8+  T  cells  as  well  as  dendritic  cells,  with  NK  cells  playing  only  an  early  role  in  immune  clearance.  Mechanistically,  Mgat5  KO  cells  were  found  to  have  significantly  increased  sensitivity  to  cell  death  via  the  TNF⍺  or  TRAIL  pathway,  with  death  proceeding  through  either  the  necroptotic  or  apoptotic  pathways  respectively.  Taken  together,  these  results  are  consistent  with  a  model  in  which  loss  of  Mgat5-mediated  N-glycans  increases  the  sensitivity  of  tumors  to  T  cell  killing  through  lowering  the  threshold  for  engagement  of  the  extrinsic  cell  death  pathway  and  allowing  for  the  formation  of  a  durable  immune  response.  Finally,  Mgat5  knockout  tumors  treated  with  immune  checkpoint  blockade  had  significantly  decreased  tumor  size  and  increased  survival  over  controls,  suggesting  Mgat5  has  potential  as  a  novel  target  for  pancreatic  cancer.
■590    ▼aSchool  code:  0175.
■650  4▼aOncology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aCancer
■653    ▼aGlycosylation
■653    ▼aGnT-V
■653    ▼aMGAT5
■653    ▼aPancreas
■690    ▼a0992
■690    ▼a0379
■690    ▼a0982
■690    ▼a0487
■71020▼aUniversity  of  Pennsylvania▼bCell  and  Molecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-02B.
■790    ▼a0175
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162343▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books