MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798382740935
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31349057
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005527
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aStewart,  Richard.
■24510▼aInvestigating  Novel  Beta-Catenin  Interactions  in  Wnt  Target  Gene  Regulation  in  Human  and  Drosophila  Cells
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a127  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Cadigan,  Kenneth  M.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aActivation  of  Wnt  target  genes  requires  the  nuclear  localization  of  β-catenin,  a  transcriptional  co-regulator,  to  Wnt-regulated  enhancers  (WREs).  β-catenin  is  recruited  to  WREs  through  direct  binding  to  TCF-family  transcription  factors  and  mediates  transcriptional  activation  by  binding  additional  transcriptional  co-activators.  This  process  has  traditionally  been  conceptualized  through  traditional  mechanisms  of  protein-protein  interaction.  A  recent  study  suggests  that  human  β-catenin  can  form  biomolecular  condensates,  which  implies  an  alternative  mechanism  of  protein-protein  interaction  and  suggests  that  these  condensates  may  be  important  for  β-catenin's  function  as  a  transcriptional  co-regulator.  The  primary  focus  of  this  thesis  is  to  further  examine  the  requirement  of  β-catenin  condensate  formation  in  regulating  Wnt  target  genes  by  utilizing  a  variety  of  experimental  readouts  in  Drosophila  and  human  tissue.I  characterized  the  transcriptional  activity  of  a  panel  of  β-catenin  mutants  which  are  defective  in  the  ability  to  form  biomolecular  condensates.  These  mutants  had  different  combinations  of  aromatic  amino  acid  residues  within  β-catenin's  terminal,  intrinsically  disordered  regions  (IDRs)  mutated  to  alanine.  The  results  of  the  experiments  with  these  mutants  support  a  model  in  which  the  ability  of  β-catenin  to  form  biomolecular  condensates  is  tightly  linked  to  its  ability  to  regulate  Wnt  target  genes.A  significant  portion  of  my  thesis  work  also  focused  on  changes  in  the  histone  modification  profile  of  Wnt  target  genes  in  response  to  Wnt  activity.  It  has  been  previously  observed  that  in  response  to  Wnt  signaling,  Wnt  target  gene  loci  exhibit  widespread  histone  acetylation.  This  is  different  from  the  general  histone  acetylation  profile  of  active  genes,  which  exhibit  histone  acetylation  at  cis-regulatory  elements,  such  as  enhancers  and  promoters.  I  sought  to  determine  whether  the  widespread  histone  acetylation  pattern  emanated  from  a  single  WRE.  To  that  end,  I  generated  and  characterized  a  Drosophila  strain  that  had  a  WRE  that  regulates  noutum,  a  Wnt  target  gene,  deleted  with  CRISPR/Cas9.  These  flies  still  expressed  noutum,  suggesting  that  there  are  additional  WREs  that  regulate  noutum's  expression.  Additionally,  we  observed  that  histone  acetylation  is  sufficient  for  transcription  of  the  Wnt  target  gene,  naked  cuticle.  Our  results  illustrate  a  complicated  relationship  between  histone  acetylation,  WRE  activity,  and  Wnt  target  gene  transcription.In  total,  my  dissertation  research  characterizes  the  role  of  β-catenin-containing  biomolecular  condensates  and  histone  acetylation  in  Wnt  target  gene  regulation.  My  work  provides  a  strong  functional  characterization  of  biomolecular  condensates  in  Wnt  target  gene  regulation  and  foundational  studies  for  the  sufficiency  of  histone  acetylation  in  Wnt  target  gene  expression.  Future  studies  aimed  at  elucidating  a  direct  link  between  biomolecular  condensates  and  Wnt  target  gene  transcription,  in  addition  to  characterizing  a  biomolecular  condensate  'grammar'  with  β-catenin  and  additional  transcriptional  co-regulators,  will  be  important  next  steps  for  this  work.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aGenetics
■650  4▼aCellular  biology
■653    ▼aBeta-catenin
■653    ▼aTranscription
■653    ▼aWnt  signaling
■653    ▼aBiomolecular  condensate
■653    ▼aHistone  acetylation
■690    ▼a0307
■690    ▼a0369
■690    ▼a0379
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bMolecular,  Cellular,  and  Developmental  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162857▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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