MARC

 008250123s2024        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798382741154
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31349135
■035    ▼a(MiAaPQ)umichrackham005408
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aMartinez  Valdivia,  Estefania.
■24510▼aLipopeptidomimetics  Are  Selective  and  Modifiable  Coactivator  Protein-Protein  Interaction  Inhibitors
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a236  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Mapp,  Anna  K.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aThe  protein-protein  interactions  (PPIs)  of  transcriptional  coactivators  are  key  to  the  synergistic  activation  of  gene  expression.  The  dysregulation  of  these  PPI  networks,  particularly  in  the  interactions  between  coactivator  and  activator  proteins,  is  present  in  several  forms  of  disease.  Inhibition  of  coactivator  PPIs  is  thereby  a  strategy  to  dissect  the  functional  role  of  the  interactions  between  transcriptional  components  in  dysregulated  contexts.  Coactivator  PPIs  occur  through  intricate  mechanisms  of  recognition,  which  involve  dynamic  complex  formation,  an  undefined  surface  topology,  and  multiple  binding  partners.  The  functional  disruption  of  these  interactions  with  synthetic  molecules  has  historically  been  challenging,  considering  that  these  factors  limit  the  structural  information  available  for  developing  inhibitors  using  rational-design  or  structure-based  approaches.  Here  we  propose  that  short  peptides  derived  from  the  sequences  within  the  interaction  surfaces  of  coactivator-activator  PPIs,  have  the  potential  to  be  developed  into  potent  and  selective  inhibitors  of  these  complexes.  We  demonstrate  that  peptide  lipidation  is  a  powerful  form  of  modification  to  enhance  the  inhibitory  activity  of  short  activator-like  peptides  against  coactivator  complexes.  This  dissertation  presents  the  development  and  evaluation  of  lipopeptidomimetics  (LPPMs)  as  inhibitors  of  the  PPIs  of  coactivators.  In  our  initial  assessment  of  this  strategy,  we  used  a  peptide  with  an  amino  acid  sequence  that  shares  characteristics  with  the  composition  of  transcriptional  activation  domains  (TAD)  of  activators,  against  the  PPIs  of  coactivator  Med25.  This  protein,  a  subunit  of  Mediator,  regulates  the  expression  of  genes  implicated  in  various  types  of  cancer.  We  demonstrate  that  the  incorporation  of  a  medium-chain,  branched  fatty  acid  to  a  heptameric  peptide,  LPPM-8,  increases  the  compound's  inhibitory  activity  by  over  20-fold,  rendering  it  a  selective  inhibitor  of  Med25  PPIs.  Structure-activity  relationship  studies,  combined  with  biophysical  analyses,  revealed  that  the  lipid  structure,  specific  amino  acid  residues,  and  the  C-terminal  moiety  of  the  molecule  each  contribute  to  LPPM-8's  effectiveness  and  the  structural  propensity  as  an  inhibitor.  We  determined  that  this  molecule  acts  primarily  as  an  orthosteric  inhibitor  of  Med25  PPIs,  and  we  observed  its  biological  activity  in  a  cellular  context.    Next,  aiming  to  determine  whether  this  strategy  could  be  applied  to  multiple  coactivator  targets,  we  tested  it  against  the  PPIs  of  the  KIX  domain  of  coactivator  CBP.  We  found  that  specific  sequence  modifications  in  LPPMs  lead  to  altered  selectivity  for  different  coactivator  targets.  In  particular,  changing  a  single  amino  acid  from  aspartic  acid  to  alanine  (LPPM-8-D2A)  resulted  in  a  10-fold  selectivity  switch  towards  the  inhibition  of  CBP  KIX  compared  to  Med25  PPIs.  This  selectivity  switch  was  validated  by  evaluating  the  LPPM-8-D2A  multiple  contexts,  revealing  its  allosteric  inhibition  of  KIX  PPIs.  These  findings  suggest  that  LPPMs  are  tunable  scaffolds  with  potential  as  a  generalizable  strategy  for  inhibiting  coactivator  PPIs.  Chapter  4  outlines  the  potential  steps  necessary  to  refine  LPPM  design  into  a  high-throughput  approach  for  the  development  of  inhibitors  and  explores  the  application  of  this  method  to  other  coactivator  and  intrinsically  disordered  protein  systems.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMolecular  biology
■653    ▼aProtein-protein  interaction(s)
■653    ▼aTranscriptional  coactivator
■653    ▼aInhibitor  design
■653    ▼aPeptide  lipidation
■653    ▼aChemical  biology
■653    ▼aSelectivity
■690    ▼a0487
■690    ▼a0379
■690    ▼a0307
■690    ▼a0485
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bChemical  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162878▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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